Papel de las isoformas HER y la mTOR en la acantólisis del pénfigo vulgar en un modelo murino

Abstract

El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollosa autoinmune que afecta a piel y mucosas, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos IgG frente a la desmogleína 3 (Dsg3) que provocan una ruptura intraepitelial de la epidermis llamada acantólisis. El mecanismo por el cual se produce la acantólisis no es del todo conocido. Nuestro objetivo en este trabajo fue investigar los eventos moleculares implicados en el desarrollo y la localización de la apoptosis y la acantólisis en el PV. Parra ello empleamos el modelo murino de tranferencia pasiva con estudios de inmunohistoquímica con un análisis cuantitativo y la técnica TUNEL para el estudio de la apoptosis. Tanto las moléculas de señalización activadas analizadas como las células apoptóticas detectadas mostraron la misma localización. Hemos observado por primera vez in vivo un aumento de la expresión de las isoformas activadas de los receptores HER en la capa basal de la epidermis en las lesiones de PV. La importancia de este hallazgo se ve reforzada por el hecho de que el pretratamiento de los ratones con erlotinib (inhibidor de HER1, HER2 Y HER3) inhibió tanto la enfermedad clínica como histológica. Además, hemos hallado una casi nula expresión de la Akt activada comparada con un nivel más elevado de la mTOR activada dentro de las células basales de la epidermis. Tras el pretratamiento de los animales con rapamicina (inhibidor de mTRO) pudimos observar cómo se anularon las manifestaciones clínicas e histológicas del PV. Nuestras observaciones sugieren que la acntólisis podría estar restringida a la capa basal, al menos en parte, por el aumento selectivo de las isoformas activadas de los receptores HER que ocurre en estas células. Después de la forsforilación de las isoformas de los receptores HER, se activarían vías de señalización intracelular en la capa basal epidérmica. Además, el desequilibrio de Akt/mTOR que tiene lugar en las células de la capa basal podría aportar las señales intracelulares necesarias para el desarrollo de la apoptosis y la acantólisis.