Combinación de adyuvantes y bloqueo de mecanismos inmunosupresores como estrategias de vacunación terapéutica

Abstract

La activación de linfocitos T efectores capaces de reconocer a las células malignas que expresan antígenos tumorales podría dar lugar a nuevas estrategias de inmunoterapia para la eliminación tumoral. Sin embargo, la conversión de linfocitos T naive en efectores se encuentra dificultada por la pobre inmunogenicidad de los tumores, caracterizados por su baja expresión antigénica y la ausencia de señales inmunoestimuladoras que activen a las células presentadoras de antígeno (CPA). Por ello, la caracterización de una combinación de antígenos y adyuvantes que superen esta situación y activen respuestas antitumorales eficaces es un importante objetivo. Usando el melanoma B16-OVA como modelo de tumor poco inmunogénico, hemos ensayado diferentes combinaciones de antígeno y adyuvantes para el tratamiento de tumores establecidos. Sin la inclusión de antígenos tumorales exógenos, la administración del ligando de TLR7 Imiquimod y anticuerpos agonistas anti-CD40 activó solamente la inmunidad innata, que no rechazó los tumores. La administración de esta combinación de adyuvantes junto con OVA como antígeno tumoral indujo respuestas de linfocitos T que retrasaron el crecimiento tumoral pero no indujeron su rechazo. Sin embargo, el tratamiento con una combinación de los adyuvantes anti-CD40 y ligandos de TLR3 y TLR7 junto con el antígeno vehiculizado a las células dendríticas a través de TLR4, indujo el rechazo tumoral en el 50% de los animales. Esto se asoció a una mejor activación de la inmunidad innata y a la inducción de linfocitos T CD8+ polifuncionales de alta avidez, responsables del rechazo tumoral. Esta terapia activó no sólo respuestas frente a OVA, proporcionando protección futura frente al propio tumor, sino también respuestas frente a otros antígenos asociados al melanoma, que protegieron frente al tumor parental B16-F10. Estos resultados sugieren que una combinación múltiple de adyuvantes y la vehiculización del antígeno podría ser una estrategia útil en la inmunoterapia de tumores poco inmunogénicos. Junto a la baja inmunogenicidad intrínseca de las células tumorales, existen otros mecanismos inmunosupresores que llevan a la evasión el reconocimiento inmune o a la desactivación de los mecanismos efectores de células T anti-tumorales. Entre los mecanismos mejor caracterizados están las citoquinas inmunosupresoras, IL-10 y el TGF-beta, lo que ha sugerido que su inhibición podría tener un efecto beneficioso en las fases de activación y efectoras de la respuesta antitumoral. Mediante la combinación de las estrategias de vacunación mencionadas anteriormente con péptidos inhibidores y anticuerpos monoclonales bloqueantes de estas citoquinas hemos potenciado la respuesta inmunitaria frente a los antígenos tumorales. Esto ha supuesto que en el modelo de B16-OVA la combinación múltiple de adyuvantes junto con el bloqueo de IL-10 sea capaz de rechazar el 100% de los tumores.