Diseño, síntesis y evualación biológica de nuevos derivados de arilaminoalcoholes con potencial actividad contra la malaria

Abstract

La malaria es una enfermedad infecciosa causada por el parásito Plasmodium. Según la OMS, causa 266 mil muertes anuales. La mayoría de los casos se registran en los países más pobres, lo que unido a la situación económica actual y a la falta de tratamientos eficaces, hace imprescindible la búsqueda de nuevas estructuras que generen tratamientos de corta duración y bajo coste. La Unidad de I+D de Medicamentos lleva años trabajando en este área y esta tesis doctoral recoge el desarrollo de una de sus líneas de trabajo que se centra en el diseño y síntesis de nuevos derivados de arilaminoalcoholes como agente antimaláricos. El desarrollo de las nuevas estructuras tomó como punto de partida un trabajo previo del grupo. Así en esta tesis doctoral queda descrito el desarrollo químico completo de todas las nuevas moléculas obtenidas mediante procesos sintéticos sencillos y su posterior caracterización por diferentes técnicas de elucidación estructural como la resonancia magnética nuclear, análisis elemental, espectroscopia infrarroja o punto de fusión. Treinta nuevos derivados fueron evaluados in vitro por el Grupo Malaria de Colombia, frente a cepas NF54 y FCR-3 de P. falciparum, tomando como referencia la cloroquina. A su vez se estudió su citotoxicidad in vitro en células Vero en el Instituto de Investigación para el Desarrollo (IRD) de Francia. Los resultados obtenidos en derivados hidroxílicos muestran actividad antiplasmódica muy interesante frente a cepas de Plasmodium resistentes a la cloroquina. Cuatro de los compuestos que mostraron mejores datos in vitro fueron seleccionados para el estudio de actividad in vivo en el IRD de Perú en roedores infectados con la cepa Plasmodium berghei NK65 aunque los datos obtenidos no superaron los ofrecidos por la cloroquina. Durante los ensayos biológicos se realizaron estudios computacionales que mostraron que los derivados desarrollados mostraban buenas características farmacocinéticas a priori. Los estudios de acoplamiento (docking) propusieron como diana terapéutica la enzima plasmepsina II, esencial en los procesos de degradación de la hemoglobina, vitales para el desarrollo del parásito. Los buenos resultados de docking presentan una unión de los derivados con el sitio activo de la enzima y apoyan los datos de actividad de los ensayos in vitro. Se sugiere de esta forma una estructura farmacofórica que permitirá continuar con el proyecto con el refinamiento estructural, diseño y síntesis de estructuras ya mejoradas.