Carcinogénesis colónica: proceso de transformación neoplásica

Abstract

Colorectal cancer is a major health problem, representing the third most frequent cause of death from cancer in both men and women. Clinical trials of new chemotherapeutic agents are ongoing; however, a complete cure for patients with advanced colorectal cancer awaits new targets and strategies. A comprehensive understanding of the mechanisms of colorectal carcinogenesis will be essential to achieve this goal. At the molecular level, activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes are processes known to be involved in colorectal carcinogenesis. Additionally, abrogation of mismatch repair systems contributes to some colorectal cancers. Inactivating mutation of the APC gene, or activating mutation of the β-catenin gene, plays an essential role at the beginning of colorectal carcinogenesis, whereas p53 alterations are implicated at adenomacarcinoma transition. Other genes such as K-ras and tumor-suppressor genes on chromosome 18q (DCC, DPC4) have also been reported to be involved in the adenoma carcinoma sequence. Furthermore, changes in the DNA mismatch repair genes have been identified (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, GTBP/p160 and hMSH3). These mutations induce replication errors in di-nucleotide and tri-nucleotide microsatellites (microsatellite instability). The accumulation of the subsequent gene mutations implies that the colon epithelial cells with mutated genes progress into a neoplasic state.

El cáncer colorrectal es uno de los principales problemas de salud, ya que constituye la tercera causa de muerte por cáncer más frecuente tanto en hombres como en mujeres. Aunque se están realizando ensayos clínicos con nuevos agentes terapéuticos, se precisan nuevas dianas y estrategias para aumentar la supervivencia de estos pacientes. Para conseguir este objetivo es imprescindible conocer los mecanismos de la carcinogénesis colorrectal. A nivel molecular, tanto la activación de oncogenes como la inactivación de genes supresores tumorales, son procesos cuya implicación en la carcinogénesis colorrectal es bien conocida. Mutaciones que inactivan el gen supresor APC o mutaciones que activan el gen que codifica β-catenina, juegan un papel esencial en la primeras etapas de la progresión tumoral; mientras que alteraciones en p53 están implicadas en el paso a adenocarcinoma. También están implicados en el desarrollo tumoral otros genes como K-Ras o genes supresores tumorales presentes en el cromosoma 18q (DCC, DPC4). El fallo de los sistemas de reparación de ADN contribuye al desarro- llo de otros tumores de colon (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH3 y GTBP/p16). Mutaciones en estos genes inducen errores en la replicación de di y trinucleotidos originando lo que se conoce como inestabilidad de microsatélites. La progresiva acumulación de mutaciones en estos genes origina cambios en las células epiteliales de colon que conducen al desarrollo de un proceso neoplásico.