Novel metabolic network reconstruction algorithms for -omics data integration and in-silico gene essentiality analysis in cancer.

Abstract

In order to defeat cancer, we need to understand its biology. The study of metabolism is an active area of research in cancer nowadays. Some Systems Biology techniques used for analyzing cancer metabolism contextualize prior biological knowledge with experimental data before further analysis aimed at finding weak points in cancer cells is conducted. Not only cancer but also bacterial communities living in our bodies have an impact on our health, hence methods for their study are also needed. The purpose of this doctoral thesis is to improve automated network reconstruction techniques and apply them to obtain new insights from experimental data and find essential genes for cancer survival. It also aims to find new methods that can be used to integrate experimental data and improve the prediction accuracy of therapeutic targets. This thesis introduces two novel fast network reconstruction algorithms. One of them is focused on bacterial communities and the use of metaproteomic and taxonomic data. The other is focused on gene expression data coming from cancer samples. The latter algorithm allows us to evaluate a current in-silico approach used for finding essential metabolic genes against experimentally obtained high-throughput gene essentiality data. Finally, a new method that answers the question of what other reactions in a metabolic network make a given one essential is developed, opening the possibility to new methods of integrating experimental data with metabolic networks.

Para conseguir derrotar al cáncer, es necesario entender su biología. Hoy en día, el estudio del metabolismo constituye un área de investigación muy activa en cáncer. Algunas técnicas de Biología de Sistemas, empleadas para analizar el metabolismo del cáncer, permiten contextualizar el conocimiento biológico disponible con datos experimentales antes de realizar otros tipos de análisis dirigidos a encontrar puntos débiles en las células cancerosas. No sólo el cáncer, sino también las comunidades bacterianas que viven en nuestros cuerpos tienen un impacto en nuestra salud y, por tanto, también necesitan de estos métodos para su estudio. El propósito de esta tesis consiste en mejorar las técnicas de reconstrucción automática de redes metabólicas, y aplicarlas para extraer nuevos conocimientos a partir de datos experimentales, así como para encontrar qué genes son esenciales para la supervivencia del cáncer. También tiene como objetivo encontrar nuevos métodos que puedan ser empleados para integrar datos experimentales y mejorar la precisión en la predicción de dianas terapéuticas. Esta tesis introduce dos nuevos algoritmos para la reconstrucción de redes metabólicas. Uno de ellos está centrado en comunidades bacterianas y el uso de datos de metaproteómica y taxonomías. El otro está centrado en datos de expresión génica procedentes de muestras cancerosas. Este último algoritmo nos permite evaluar una técnica in-silico usada en la actualidad para la búsqueda de genes esenciales metabólicos contra datos experimentales de alto rendimiento acerca de la esencialidad de los genes. Por último, desarrollamos un nuevo método que responde a la pregunta sobre qué reacciones en una red metabólica es necesario bloquear para que otra reacción concreta se convierta en esencial, abriendo la posibilidad de desarrollar nuevos métodos para la integración de datos experimentales con redes metabólicas.