Effect of P144@ (Anti-TGF-B) in a "in vivo" human hypertnophic scars model in nude mice
Palabras clave : 
TGF-beta
Cicatriz hipertrófica
Materias Investigacion::Ciencias de la Salud
Fecha de publicación: 
dic-2015
Fecha de la defensa: 
ene-2016
Cita: 
QIU, Shan Shan. “Effect of P144@ (Anti-TGF-B) in a ""in vivo"" human hypertnophic scars model in nude mice”. Hontanilla, Bernardo. Tesis doctoral. Universidad de Navarra, Pamplona, 2016
Resumen
Antecedentes Las cicatrices hipertróficas suponen una de las complicaciones más relevantes en el campo de la cirugía debido a sus implicaciones cosméticas y funcionales. Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) es uno de los reguladores más representativos responsables de una cicatrización anómala. En estudios previos donde se han utilizando inhibidores de la acción del TGF-β1 en enfermedades caracterizadas por exceso de fibrosis han demostrado efectos prometedores. El objetivo del presente estudio es analizar el efecto de la administración tópica del péptido inhibidor del receptor tipo III del TGF-β1 (P144®) sobre cicatrices humanas implantadas en ratones atímicos.Material y métodos Se tomaron muestras de cicatrices hipertróficas de 30 pacientes y se implantaron en 60 ratones atímicos. Los ratones se dividieron en dos grupos, grupo A (placebo) y grupo B (tratamiento). El grupo C (basal) fue constituido por las muestras de las cicatrices hipertróficas sin implantar. Una vez que prendieron todas las cicatrices sobre los ratones se procedió a la aplicación diaria de un lipogel que contenía o bien un vehículo o bien P144 sobre todas las muestras durante 15 días consecutivos. Después de finalizado el tratamiento, los animales fueron sacrificados y se extrajeron dichas cicatrices hipertróficas. El área total, el grosor y el área ocupada por fibras de colágeno fueron cuantificados para su comparación entre los distintos grupos. El estudio inmunohistoquímico se realizó para determinar la expresión de colágeno I, colágeno III y fibrilina-1. Resultados El 83.3% de los xenoinjertos prendieron totalmente. El tiempo medio para el prendimiento fue de 35±5.4 días. Diferencias estadísticamente significativas se encontraron en el área total, grosor de la cicatriz y área ocupada por fibras de colágeno en la comparación entre los tres grupos. La reducción en el área total secundario al tratamiento fue de un 10% en comparación con el grupo placebo. Un aumento significativo en la expresión de fibrillin-1 y una disminución de colágeno I fue hallado en el grupo que recibió el tratamiento comparado con el grupo basal. Conclusiones La aplicación tópica del péptido inhibidor del TGF-β1 en el modelo “in vivo” de cicatrices hipertróficas implantadas en ratones atímicos ha demostrado revertir la cicatrización a su curso normal con la consiguiente disminución del contenido en colágeno y reordenamiento de las fibras elásticas. No cabe duda de que existe un progresivo conocimiento en la fisiopatología de la cicatrización hipertrófica, sin embargo aún sigue siendo necesario la búsqueda de un modelo animal que permita estudiar este desorden de forma global. Con ello, alcanzaremos un conocimiento aún más extenso que facilitara nuevos tratamientos enfocados en bloquear las vías reguladoras presentes en estos desórdenes fibróticos.
Background Hypertrophic scars are one of the most relevant complications in surgery due to their cosmetic and functional impairments. Among the cytokines responsible of this anomalous healing, Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) has been demonstrated to be one of the most representative. Previous studies in tissue fibrotic disorders have shown promising results by inhibiting the biological activity effect of TGF-β. The objective of the current study is to determine the effect of the inhibition of TGF-β1 signaling in human hypertrophic scars implanted in nude mice by topical application of a TGF-β1 receptor type III inhibitor peptide (P144®). Material and methods 30 human hypertrophic scars were implanted in 60 mice. The animals were divided into two groups, group A (placebo) and group B (treatment). Group C (basal) was considered as the preimplanted scar tissue samples. When all the xenografts were shed, topical application of a lipogel containing placebo (group A) or P144 (group B) was daily administered during 15 consecutive days. After the completion of the treatment, the animals were sacrificed and the total area, scar thickness and collagen fibers area of the scars were compared across all groups. Immunocytochemistry was performed to quantify the collagen type I and III production and fibrillin-1 to determine elastic fibers present in the dermis. Results 83,3% of the xenografts shed successfully. The mean time for shedding was 35±5.4 days. Statistical differences were found in the total area, thickness and collagen fibers area in the comparison between the groups. Reduction in 10% of total area of the scars was achieved with the treatment in comparison with the placebo group. An increase in the expression of fibrillin-1 and decrease in collagen I were found when comparing treatment group with the basal group. Conclusions Topical application of the inhibitor of TGF-β1 seemed to be promising in an “in vivo” model of human hypertrophic scars implanted in nude mice given that enhancing of scar maturation was found with a decrease in dermal collagen fibers and an increase in elastic fibers. Although increasing knowledge in the pathogenesis of hypertrophic scars has been achieved for many decades, it is clear that there is still a lack of an ideal animal model that would allow understanding this disease in a more holistic approach. Consequently, a more extensive knowledge of the pathogenesis would help to focus the new therapies on modulating the fibrotic disorders pathways.

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