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Campo DC Valor Lengua/Idioma
dc.contributor.advisorGarrido, M.J. (María Jesús)-
dc.creatorContreras, A.M. (Ana M.)-
dc.date.accessioned2017-12-07T09:06:41Z-
dc.date.available2017-12-07T09:06:41Z-
dc.date.issued2017-12-07-
dc.date.submitted2017-09-28-
dc.identifier.citationCONTRERAS SANDOVAL, Ana Margarita. "Development of an in-vivo platform to evaluate the PK-PD relationship of an anti-PD-L1 mAb in a syngeneic mouse model of melanoma". Garrido, M.J. (dir.). Tesis doctoral. Universidad de Navarra, Pamplona, 2017.es_ES
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10171/45013-
dc.description.abstractLa inmunoterapia contra el cáncer representa uno de los campos de investigación más recientes para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento y lograr la cura de esta enfermedad. La investigación y conocimiento más profundo sobre la inmunología tumoral ha llevado a destacar la función del sistema inmunológico en el control de la proliferación tumoral y por lo tanto, su potencial como diana terapéutica. Con el fin de mejorar los resultados clínicos, la caracterización farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de anti-PD-1/PD-L1 mAbs o combinaciones inmunoterapéuticas, podría ayudar a establecer regímenes de dosificación adecuados e identificar aquellos biomarcadores asociados a la PD para poder seleccionar lo antes posible a los pacientes que se puedan beneficiar de estas terapias. En este sentido y con el fin de explorar, evaluar y caracterizar el perfil PD y la relación PK-PD de un anti-PD-L1 mAb, en el presente trabajo se ha desarrollado una plataforma pre-clínica in-vitro/in-vivo utilizando un modelo de melanoma singénico de ratón con células B16-OVA. Los resultados in-vitro han demostraron que el anti-PD-L1 mAb se unió específicamente al PD-L1. Esta interacción fue compatible con un mecanismo de bloqueo del ligando por parte del mAb a nivel de la membrana celular, seguido por la internalización del complejo ligando mAb. De este modo, el anti-PD-L1 mAb ejerció un efecto específico sobre la disponibilidad celular del PD-L1, regulando negativamente la recuperación de la expresión del ligando. Dicha acción resultó ser dependiente de la concentración de mAb y del tiempo de exposición a éste. Adicionalmente, la terapia con anti-PD-L1 presentó una capacidad anti-tumoral y aumento de la tasa de supervivencia en ratones con tumores B16-OVA. Este efecto fue independientemente del tamaño tumoral inicial. Además, no se observó de forma clara una relación dosis-respuesta para el efecto anti-tumoral, aunque los niveles del anticuerpo en tumor, sí mostraron una relación lineal con la dosis. La respuesta anti-tumoral inducida por la administración de anti-PD-L1 mAb produjo una rápida infiltración linfocitaria del tumor caracterizada por un incremento de los linfocitos CD8+ específicos de tumor (OVA-CD8+), lo que sugiere una mejora de la respuesta inmune intra-tumoral. De hecho, el perfil temporal de respuesta de estos linfocitos OVA-CD8+ se correlacionó con los perfiles de concentraciones del anticuerpo en tumor y de los linfocitos periféricos medidos en sangre (PBL). Estos resultados sugieren que los PBLs podrían ser posibles biomarcadores de la actividad terapéutica de anti-PD-L1 mAb. Sin embargo, estudios adicionales serían necesarios para establecer relación entre anti-PD-L1 mAb y los cambios en PBLs. Finalmente, la integración de todos los datos obtenidos in-vitro e in-vivo se utilizaron para el desarrollo de un modelo PK-PD capaz de relacionar las concentraciones del anticuerpo con el efecto anti-tumoral desencadenado. Este modelo se basó en el modelo de Simeoni y colaboradores para describir el crecimiento tumoral, mientras que la actividad terapéutica se describió a través de un compartimento de retraso que puede estar asociado, como proceso esencial, a la unión del anticuerpo al ligando y la posterior internalización del complejo. Paralelamente, a este mecanismo se le asoció otro derivado de la propia capacidad del tumor de promover la inhibición de la proliferación de las células tumorales, debido a las alteraciones del ambiente tumoral. Por tanto, se puede concluir que el anti-PD-L1 mAb fue capaz de inducir un efecto anti-tumoral mediado por la activación de la respuesta inmune a nivel del tumor, la cual pareció promover un efecto modulador sobre su proliferación.es_ES
dc.language.isoenges_ES
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccesses_ES
dc.subjectMelanomaes_ES
dc.subjectMaterias Investigacion::Ciencias de la Salud::Oncologíaes_ES
dc.titleDevelopment of an in-vivo platform to evaluate the PK-PD relationship of an anti-PD-L1 mAb in a syngeneic mouse model of melanomaes_ES
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises_ES

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