Novel Constrain-Based Modeling approaches for the identification of metabolic drug targets in cancer.

Abstract

Metabolic reprogramming has been defined to be a hallmark of cancer. One major question in cancer research is how to exploit these metabolic alterations for the identification of novel therapeutic strategies. With the outbreak of high throughput –omics data and the advances in genomics, novel holistic and integrative approaches are required to address this question. Systems Biology aims at responding to these needs and has provided the scientific community with a large variety of algorithms and approaches. Among different computational approaches in Systems Biology, Constraint-Based Modeling, based on genome-scale metabolic networks, has received much attention in the last years. They have provided different promising tools to predict metabolic targets in cancer, but, so far, with limited predictive power when compared to experimental data. In this doctoral thesis, we present a novel methodology to more accurately predict metabolic targets in cancer. Our approach is radically different to previous approaches in the literature and relies on a novel concept termed genetic Minimal Cut Sets. The relevance of our approach is shown in two different case studies. First, we applied it to explain the role that RRM1 plays in Multiple Myeloma. Second, we aimed at identifying selective therapeutic strategies in tamoxifen-resistant breast cancer.

La reprogramación metabólica se ha definido como una de las señas de identidad del cáncer. Una de las preguntas que surgen es cómo explotar estas alteraciones metabólicas para la identificación de estrategias terapéuticas. Debido a la disponibilidad de datos –ómicos de alta resolución molecular y los avances en genómica, surge la necesidad de nuevas aproximaciones holísticas e integrativas para abordar esta cuestión. La Biología de Sistemas pretende responder a estas necesidades y ha proporcionado una gran variedad de algoritmos y metodologías a la comunidad científica. Entre las distintas aproximaciones de la Biología de Sistemas, se ha centrado mucho la atención en el Modelado Basado en Restricciones, que se basa en redes metabólicas a escala genómica. Dichos métodos han proporcionado herramientas prometedoras para la predicción de dianas metabólicas en cáncer, pero, por el momento, tienen una capacidad predictiva limitada comparada con resultados experimentales. En esta tesis doctoral presentamos una metodología novedosa que predice, de una forma más precisa, dianas metabólicas en cáncer. Nuestra aproximación es radicalmente diferente a otras aproximaciones que se encuentran en la literatura y se basa en un nuevo concepto, los genetic Minimal Cut Sets. Mostramos la relevancia de la aproximación en dos estudios. Primero, aplicamos la metodología para explicar el papel que juega RRM1 en el Mieloma Múltiple. Después, intentamos identificar estrategias terapéuticas selectivas en cáncer de mama resistente a tamoxifeno.