Implicación de ADAM10 en la acantólisis del pénfigo vulgar en un modelo murino

Abstract

Como es sabido, la acantólisis en el pénfigo vulgar (PV) puede desencadenarse por anticuerpos desmogleínicos (Dsg) y anticuerpos no desmogleínicos (no-Dsg). El perfil de autoanticuerpos de cada paciente produce distintos patrones de señalización intracelular. En base a nuestros hallazgos previos, nuestro objetivo fue dilucidar si la acantólisis del PV en un modelo murino está mediada por la activación de ADAM10. Para llevar a cabo nuestro proyecto, utilizamos tres fracciones de IgG-PV de tres pacientes que contenían distintos niveles (altos o bajos) de anticuerpos anti-Dsg1 y anti-Dsg3, así como la presencia o no de anticuerpos anti-desmocolina (Dsc), utilizando un modelo murino de PV a través de la transferencia pasiva de anticuerpos. Nuestros resultados mostraron que, aunque todas las fracciones de IgG-PV produjeron acantólisis suprabasal, solo las que contenían anticuerpos anti-Dsg 1/3, pero no anti-Dsc 2/3, indujeron la activación de ADAM10 de una manera dependiente de Src, así como un aumento de dos ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): EGF y betacelulina (BTC). En contraste con lo anterior, la presencia de anticuerpos anti-Dsc 2/3, además de anti-Dsg 1/3, desencadenó un desprendimiento epidérmico más temprano e independiente de ADAM10, sin aumento de los ligandos EGF y BTC, que se asoció con una acantólisis más precoz e intensa. En conclusión, todas las fracciones de IgG-PV produjeron acantólisis suprabasal, pero nuestros resultados revelan que dependiendo de los niveles de anticuerpos anti-Dsg o la presencia de anticuerpos no Dsg (como los anticuerpos anti-Dsc) tendrá lugar una acantólisis más severa en diferentes momentos y de una manera dependiente o no de la activación de ADAM10. La acantólisis en estos grupos diferentes de pacientes con PV puede ser por tanto consecuencia de la activación de mecanismos intracelulares específicos downstream de los autoanticuerpos que se unen a proteínas Dsg o no Dsg y, por lo tanto, deberían usarse enfoques terapéuticos más específicos en el PV. Nuestro estudio aporta el hallazgo de que en pacientes con PV con anticuerpos anti-Dsg3 y anti-Dsg1, pero sin anticuerpos anti-Dsc3, la activación de ADAM10 se induce de una manera dependiente de Src, junto con un aumento en los ligandos del receptor del EGFR, como son EGF y betacelulina. La presencia de anticuerpos anti-Dsc3 desencadena una acantólisis más precoz e independiente de ADAM10, sin aumentar los ligandos de EGFR, y se asocia con un desprendimiento epidérmico más severo. El mensaje traslacional que aporta nuestro estudio es el descubrimiento de una correlación molecular y fenotípica en los pacientes con PV ya que, en algunos pacientes con PV, la gravedad y el momento de la acantólisis parecen depender del nivel de anticuerpos anti-Dsg 1/3 (aunque también podrían participar otros anticuerpos aún no caracterizados). Estos pacientes con PV presentan una inhibición de la acantólisis por inhibidores de Src, ADAM10, EGF y EGFR. En otros pacientes, sin embargo, la presencia de anticuerpos no Dsg, como los anticuerpos anti-Dsc 2/3, produciría una acantólisis suprabasal independiente de ADAM10 más temprana y severa, y no responderían al efecto de esos inhibidores.