Tesis doctorales y Tesinas
Permanent URI for this communityhttps://hdl.handle.net/10171/7145
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- Liver radioembolization: Computational particle–hemodynamics studies in a patient-specific hepatic artery under literature-based cancer scenarios.(Servicio de Publicaciones. Universidad de Navarra, 2016-12) Aramburu-Montenegro, J. (Jorge); Antón-Remírez, R. (Raúl)Liver radioembolization is a promising treatment for combating primary and metastatic liver tumors. It consists of administering radioactive microspheres via an intraarterially placed microcatheter with the aim of lodging these microspheres, which are driven by the arterial bloodstream, in the tumoral bed. The position of the microcatheter and the microsphere injection velocity are decided during a pretreatment assessment, by which the treatment is mimicked via the infusion of macroaggregated albumin microparticles. It is assumed that the pretreatment microcatheter placement and microsphere injection velocity are reproduced during the treatment. Even though it is a safe and effective treatment, some complications (e.g., radiation-induced hepatitis or pneumonitis, gastrointestinal ulcers, etc.) may arise due to nontarget radiation, which can occur due to differences between pretreatment and treatment injection conditions related to microcatheter placement, the injection itself, and the patient’s bloodstream. In terms of microcatheter placement, there are a number of parameters that can vary from pretreatment to treatment. Of those, the ones that are of special interest in this thesis are the longitudinal and radial position of the microcatheter tip, the microcatheter’s distal direction, the expandable-tip presence (for antireflux catheters only), and the tip orientation (for angled-tip microcatheters only). As for the injection itself, of the parameters that can be modified, this thesis is most concerned with two of them: the quantity and size of the microagent, and the particle injection velocity. With regard to the bloodstream, the arterial blood flow conditions might vary, e.g., due to microsphere-caused embolization of arterioles, leading to a reflux of microspheres. Any alteration in these parameters may be responsible for nontarget radiation and therefore radiation-induced complications. In order to reduce these radiation-induced complications, it has been suggested that the pretreatment injection conditions be matched as closely as possible during treatment. An alternative solution is to modify the design of microcatheters. For instance, it has been reported that using an antireflux catheter has eliminated particle reflux. The aim of this thesis is to analyze the influence of the abovementioned parameters on microsphere distribution via computational fluid–particle dynamics simulations. The thesis is divided into four major studies, each of which follows the same numerical strategy (i.e., the liver radioembolization is simulated in a patient-specific hepatic artery model under literature-based liver cancer scenarios). The first study analyzes the pretreatment as an actual treatment surrogate, the second analyzes the influence of an antireflux catheter, the third investigates the influence of the microcatheter distal direction and the injection point and velocity, and the last one explores the influence of an angled-tip microcatheter. Furthermore, prior to conducting these four studies, a methodology was developed to define realistic boundary conditions for numerical simulations in hepatic arteries. For the study on the pretreatment, results suggest that microcatheter placement is of paramount importance, both in terms of its location in the artery (near a bifurcation or not) and in the longitudinal shifting in microcatheter tip locations between pretreatment and actual treatment. Moreover, the higher the cancer burden, the better the tumor targeting because of the enhanced particle transport power. For the study on antireflux catheter influence, the main conclusion that can be drawn is that injecting from a sufficiently long and tortuous artery branch may ensure a downstream particle distribution that matches flow split, almost regardless of catheter type due to the likely adequate conditions for microsphere redistribution in the bloodstream. With regard to the third study, despite the importance of microcatheter tip position, microcatheter direction and injection velocity seem also to play an important role in particle distribution; results show that unintentional modifications to microcatheter tip and direction and injection velocity during tumor targeting may influence procedure outcome. The final study involving the angled-tip microcatheter shows that the higher the injection velocity the more spread out the particle distribution across cross-sectional areas of artery lumen. Moreover, when only focusing on tip orientation, it is not possible to accurately predict which branch of the bifurcation will take the particles because the complex geometry of hepatic arteries makes the bloodstream take the form of helical and chaotic streamlines. This means that the particle pathlines are not initially intuitive, even though the particle distribution will be similar to flow split.
- Nueva ruta pulvimetalúrgica de producción de aceros inoxidables ferríticos de baja activación endurecidos por dispersión de óxidos (ODS-RAF) para sus aplicación en futuros reactores de fusión nuclear.(Servicio de Publicaciones. Universidad de Navarra, 2015-12) Gil-Murillo, E. (Emma); Ordas-Mur, N. (Nerea); Iturriza-Zubillaga, I. (Iñigo)Los aceros inoxidables ferríticos endurecidos por dispersión de óxidos (Oxide Dispersion Strengthened, ODS) son excelentes candidatos como materiales estructurales en las futuras generaciones de reactores nucleares, tanto en fusión como en los reactores de fisión de generación IV, así como en los reactores para centrales eléctricas a carbón Ultra Súper Críticas (USC). Estos materiales han demostrado ser estables a altas temperaturas y poseer una elevada resistencia a creep, así como al hinchamiento y enfragilización bajo irradiación de neutrones. Pequeñas concentraciones de itrio dan lugar a la formación de la fase dispersa de óxido estable a altas temperaturas, mientras que la adición del titanio tiene como objetivo la disminución del tamaño de los óxidos dispersos. Además, se añade wolframio como endurecedor por solución sólida de la matriz hierro-cromo. Las extraordinarias propiedades mecánicas que presentan estos aceros son el resultado directo de la estabilización que ejercen en el movimiento de dislocaciones tanto la microestructura fina, que se puede obtener tras una serie de tratamientos termomecánicos, como la presencia de precipitados de óxidos nanométricos finamente dispersos en la matriz. Por lo tanto, la funcionalidad de los aceros ODS se basa en el desarrollo de una microestructura que contenga una distribución de precipitados nanométricos muy estables a alta temperatura y poco espaciados entre sí. La ruta de procesamiento convencional de los aceros ferríticos ODS consiste en el aleado mecánico, de los polvos elementales o de polvo prealeado atomizado por gas, donde la itria (Y2O3) o el Y elemental o aleado con otros elementos, se introduce como precursor para generar la fase dispersa, seguida de la encapsulación, la consolidación mediante compactación isostática en caliente (HIP) o extrusión en caliente y diferentes tratamientos termomecánicos. El objetivo final es la formación de una estructura de granos fina y de la dispersión de nanoclusters Y-Ti-O. Sin embargo, la etapa del aleado mecánico conlleva muchos inconvenientes tales como la contaminación proveniente de los tarros y de la atmósfera de molienda, con el consiguiente aumento del contenido de elementos intersticiales (O, N, C) asociados a tiempos de molienda largos y a la atmósfera de molienda, y la variabilidad en la composición entre distintos lotes. Con el objetivo de eliminar este paso, se ha desarrollado el denominado método GARS (Gas Atomization Reaction Synthesis) por el laboratorio AMES (EEUU). Este proceso es una manera simplificada de obtener polvos de acero que generarán la dispersión de óxidos en subsiguientes etapas del proceso de fabricación. En esta tesis se ha mostrado la viabilidad de una ruta nueva de procesamiento de aceros ferríticos ODS inspirada en el método GARS. Se han obtenido, mediante atomización por gas, polvos de acero inoxidable ferrítico que contienen los formadores de la fase dispersa (Fe-14Cr-2W-(0.3-0.56)Ti-(0.18-0.37)Y)). De esta manera, se ha evitado la etapa del aleado mecánico. Se ha estudiado en profundidad el proceso de atomización y la influencia de sus parámetros en las características de los polvos. Para determinar con precisión la composición de los polvos, especialmente el contenido de itrio y titanio, se ha utilizado el ICP-OES (Inductively Coupled Plasma – Optical Emission Spectrometry). La retención de estos elementos ha resultado ser altamente dependiente del nivel de vacío alcanzado en el atomizador. Se ha llevado a cabo la oxidación a bajas temperaturas del polvo atomizado (100-375 °C) para ajustar el contenido de oxígeno a valores equivalentes a la adición de Y2O3 y se han seleccionado los parámetros óptimos para alcanzar este objetivo. Se ha comprobado que la oxidación bajo estas condiciones sigue una cinética logarítimica, lo que permite que el ajuste del oxígeno se realice de forma robusta. En esta etapa tiene lugar un crecimiento de una capa ultrafina de óxido metaestable, rica sobre todo en hierro, que actúa como fuente de oxígeno para la formación de los nanoclusters Y-Ti-O durante los posteriores pasos del procesamiento. La técnica XPS (X-Ray Photoelectron Spectroscopy) ha permitido el estudio de la evolución de los óxidos superficiales durante la oxidación así como la identificación de cada fase. Además, se ha observado mediante FEG-SEM (Fied-Emission Gun Scanning Electron Microscopy) y TEM (Transmission Electron Microscopy) la microestructura superficial e interna tanto del polvo atomizado como del oxidado para identificar las diferencias entre ellos. Tras la oxidación, se han realizado ensayos de HIP a diferentes temperaturas para seleccionar la temperatura óptima de disociación de los óxidos localizados en las PPBs (Prior Particle Boundaries). Se ha comprobado que si se llevan a cabo ensayos de HIP a altas temperaturas, se forman los nanoclusters Y-Ti-O por la disociación de la capa de óxido. El oxígeno proveniente de esta capa se queda libre y difunde desde las PPBs a la matriz interna de la partícula previa (PP), donde reacciona con el itrio y el titanio. Además, se han llevado a cabo tratamientos térmicos del material tras HIP para estudiar la evolución de los precipitados tanto en las PPBs como en el interior de las PP. Se han utilizado el FEG-SEM y el TEM para evaluar las características microestructurales tras la consolidación mediante HIP y tras los tratamientos térmicos post-HIP. Asimismo, se ha empleado la técnica EBSD (Electron Backscatter Diffraction) para estudiar los cambios en el tamaño de grano de ferrita a medida que aumenta la temperatura. Además, se ha estudiado la evolución del itrio y el titanio desde la atomización hasta los tratamientos térmicos post-HIP mediante espectroscopía de absorción de rayos X en la Universidad de Latvia. Finalmente, se ha sometido el material a laminación en caliente, en el KIT (Karlsruhe Institute of Technology), para afinar el tamaño de grano y conseguir una mayor dispersión de las nanopartículas que mejore las propiedades mecánicas obtenidas en la etapa anterior de procesamiento. Se han llevado a cabo ensayos de tracción a temperaturas comprendidas entre 20-700 °C, sobre muestras mecanizadas a partir del material laminado en caliente, para estudiar la resistencia y ductilidad del material final. Estas propiedades proporcionan una valiosa perspectiva sobre la viabilidad de la aplicación de este material en diferentes tipos de reactores. Se ha demostrado la viabilidad de la obtención de aceros ferríticos ODS mediante la nueva ruta de producción propuesta, que evita el aleado mecánico.
- Estudio y edición crítica y anotada de “El Bernardo o victoria de Roncesvalles" de Bernardo de Balbuena(2019-12-11) Zulaica-López, M. (Martín); Galván-Moreno, L. R. (Luis Ramón); Zafra-Molina, R. (Rafael); Montaner, A. (Alberto)Esta tesis doctoral se divide en dos bloques principales. En primer lugar proporciona un estudio sobre el poema épico El Bernardo o victoria de Roncesvalles de Bernardo de Balbuena. En segundo lugar ofrece una edición crítica y anotada filológicamente de este, acompañada por un índice onomástico y un anexo que recoge todas las ilustraciones que han acompañado las ediciones del poema épico a lo largo de los siglos. El estudio introductorio se subdivide en cinco capítulos. El primero de ellos, además de reunir las noticias ya divulgadas por las biografías existentes sobre el personaje, aporta varias nove-dades de relevancia que destacamos: esclarece, en la medida de lo posible, su fecha de nacimiento (situándolo en la segunda mitad del año 1563 basándose en la doctrina sasánida de las conjunciones magnas); da cuenta de los orígenes de Balbuena en una familia de campesinos ricos vinculada con el marquesa-do de Santa Cruz y las conexiones del educador del poeta (pre-sumiblemente su tío Sebastián de Balbuena) con el erasmismo salmantino y con movimientos devocionales reformistas castellanos; valora las relaciones sociales del poeta en México con las familias dirigentes del espacio universitario de fines del siglo XVI; y sus contactos con Lope de Vega para lograr la impresión de El Bernardo. En el capítulo segundo se presenta una detallada historia de la recepción del texto de Balbuena incidiendo en la relevancia de Manuel José Quintana para la recuperación de su figura co-mo autor central del Parnaso hispánico. Se presenta una biblio-grafía completa de los estudios contemporáneos sobre El Ber-nardo. En el capítulo tercero se exponen las relaciones de la historia y el panegírico con el género épico durante la Modernidad Tem-prana y se valora el caso particular de El Bernardo. Además, se presenta la controversia en torno a la historicidad sobre Bernardo del Carpio. Después se ofrece una detallada sinopsis por octavas del poema siguiendo la preparada en inglés por Van Horne (1927). En el capítulo cuarto se exhibe un panorama de la crítica literaria sobre El Bernardo durante la segunda mitad del siglo XX y las primeras décadas del XXI. Se estudia el empleo de fuentes cronísticas y romanceriles, la relevancia de la écfrasis en el con-junto textual, la trabazón mágica del argumento, la presencia de arquitecturas maravillosas, el cronotopo narrativo y la importan-cia de la cultura material cartográfica para la escritura, lectura y edición del género épico. En el capítulo quinto se expone la historia del texto, se plantean los criterios de la edición crítica de obras con un solo testimonio de transmisión impresa antigua, se describe analíticamente el ejemplar ideal de El Bernardo, se da relación de todos los ejemplares conservados y se ofrece detalle de 24 que se someten a estudio para la elaboración de la edición. A continuación, se presenta la distribución de la anotación crítica en un aparato de variantes tradicional acompañado de una tabla que registra los estados de cada una de las formas de todos los ejemplares de la princeps estudiados. Por último, se establecen unos criterios para la dispositio textual. El segundo bloque corresponde a la edición del poema. Se ha establecido a partir del cotejo completo de cuatro ejemplares de la princeps y de la compulsa de otros veinte. La anotación puramente textual está agrupada en forma de aparato crítico al final del volumen y se completa con la tabla de estados y formas. La anotación filológica de los veinticuatro libros de El Bernardo atañe a los siguientes aspectos: lexicografía, sintaxis, retórica y poética, fuentes, pasajes paralelos, etc. Para los dos primeros libros del poema se ha realizado una anotación más completa siguiendo el modelo establecido por la Biblioteca Clásica de la RAE.
- Regulación del transportador de glutamato 1 (VGLUT1) en situaciones de resistencia a insulina: Implicación en la enfermedad de Alzheimer(2019-12-02) Rodríguez-Perdigón, M. (Manuel); Ramirez, M.J. (María Javier); Solas, M. (Maite)-In AD postmortem brain samples central insulin resistance was observed, as reflected by decreased expression of insulin receptor (IR) mRNA and reduced pAKT and pERK2 protein levels. -High fat diet induced insulin resistance model showed both peripheral (assessed by high levels of peripheral ketone bodies and high HOMA index) as well as central insulin resistance (assessed by decreased expression of IR, IRS-1 and pAKT and high levels of ketone bodies). -Both in postmortem human brains of AD and in an experimental model of insulin resistance, the glutamatergic terminal marker VGLUT1 expression was diminished. -Treatment with ketone bodies decreased glutamate release in primary cell cultures in a concentration dependent manner. These results suggest that elevated levels of ketone bodies associated with an insulin resistance situation promotes decreases in VGLUT1 expression and glutamate release, contributing to the glutamatergic deficits observed in AD. -In AD brain samples, increased JNK activity associated with alterations in insulin signaling was observed. In an experimental model of insulin resistance, the specific JNK inhibitor (D-JNKi-1) reversed the central alterations in insulin signaling markers as well as the decreases in VGLUT1 levels. -In high β-amyloid peptide level models, such as Tg2576 mice primary cell culture or wild type mice primary cell cultures treated with Aβ1-42, decreased VGLUT1 expression and reduced glutamate release was observed. In human AD brain cortex samples, it has been also observed a decrease in VGLUT1 expression which correlated statistically with increased levels of Aβ1-42 and senile plaques. This decrease in VGLUT1 expression did not correlate with cognitive decline, measured by MMSE. -In Tg2576 mice, an experimental AD model characterized by amyloid pathology, a decrease in VGLUT1 levels at 8 months of age was observed that is not accompanied by cognitive impairment in the Morris water maze task. These results suggest that initially the loss of glutamatergic terminals does not appear to be decisive for the development of cognitive deficits in AD. Aβ administration in VGLUT1 +/- mice caused an increased microglial and astrocytic reactivity (using Iba1 and GFAP markers respectively) in the hippocampus. These data suggest that VGLUT1 terminals loss may increase the vulnerability to subsequent hippocampal insults. -Diet supplementation with lipoic acid reversed the cognitive deficits associated to the experimental model of insulin resistance, decreased the expression of peripheral (HOMA index and insulin levels) and increased central insulin resistance markers (pIR, pAKT, pERK), reversed increased levels of ketone bodies (in plasma and hippocampus) and increased expression of VGLUT1. Therefore, it is proposed that lipoic acid may be a potential treatment to reverse the insulin resistance and altered expression of VGLUT1 that could underlie in AD pathogenesis. -The results obtained the present study support the idea that in a situation of insulin resistance, metabolism shifts to the production of ketone bodies and acting on VGLUT1 could enhance the glutamatergic deficit in AD. Insulin resistance could be related to the action of Aβ on the insulin receptor. Although initially this glutamatergic impairment does not seem to be directly related to cognitive decline in AD, the decreased expression of VGLUT1 could facilitate other pathological mechanisms, such as neuroinflammation, and it is this complex combination of factors which could lead to the cognitive deficits associated to AD.
- Towards model-based personalised medicine in oncology: Using biomarkers to predict clinical outcome(2019-11-25) Buil-Bruña, N (Núria); Troconiz, I.F. (Iñaki F.); Lopez-Picazo, J.M. (José M.)The use of personalised medicine in oncology is gaining recognition as a way of enabling individualised tailored-treatment. Circulating biomarkers have been proposed to provide early indications of treatment and thus to support individualised disease monitoring. The field of pharmacometrics is a potentially useful discipline here which focuses on obtaining quantitative mathematical and statistical models of the different physiological processes from drug administration to measurement of drug exposure, biomarker response and clinical outcome. In this thesis we show two different examples of the use of circulating biomarkers and pharmacometric tools to facilitate personalised medicine. The first section proposes a model-based framework to identify at risk patients early supporting therefore personalised medicine in small cell lung cancer patients. This framework is based on a semi-mechanistic pharmacodynamic model integrating lactate dehydrogenase and neuron specific enolase from routinely collected data. The second section focuses on the use of pharmacometrics to support drug development. We pooled data from four clinical trials to develop a model to describe the pharmacokinetics of Lanreotide Autogel® in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. We then expanded that model to establish the link between exposure, the dynamics of the circulating biomarker Chromogranin A and the clinical outcome. The use of circulating biomarkers within semi-mechanistic population models provides a better understanding of the relationship between drug exposure, biomarker dynamics and clinical outcome and allows to classify patients according to their disease and responses offering therefore the possibility to individualise therapy strategy and disease monitoring.
- Poder, sangre y dinero: Olivares en su laberinto(2019-11-25) Cohen, S. (Shai); Arellano-Ayuso, I. (Ignacio)Mi disertación aborda la intersección entre diferentes textos literarios, políticos y económicos de la España del siglo XVII. Mi trabajo pone de manifiesto la influencia de los escritos teóricos sobre el gobierno del Conde Duque de Olivares, así como la forma en que interactúan con la expresión literaria popular. En mi investigación he adquirido un amplio conocimiento acerca de la crisis política y económica con un estudio de los textos de teoría política, conocidos como ars gubernandi. No obstante, parte importante de la tesis es el análisis de la poesía clandestina en forma de sátira y la expresión de la literatura de forma de propaganda. De tal forma, se deduce varias conclusiones interesantes sobre las cuestiones económicas en la primera mitad del siglo, en particular, los asuntos de los banqueros portugueses de origen judeoconverso. Este análisis condujo a una mejor comprensión de la última parte de mi tesis: la primera edición de una antología de sátiras políticas transcrita, editada y anotada, a partir de manuscritos que he recogido de múltiples bibliotecas. Estos poemas satíricos nos permiten penetrar en la complejidad socio-política de la interacción entre la autoridad del famoso valido, la oposición, y la cultura popular.
- Caracterización de enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido aisladas en muestras alimentarias, ambientales y clínicas(2019-11-25) Ojer-Usoz, E. (Elena); González-Fernández, D. (David); Vitas, A.I. (Ana Isabel)Extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) are currently considered one of the major public health concerns throughout over the world, being Escherichia coli the main ESBL-producing bacteria and the specie that causes the greatest number of infections. The emergence of these resistances in different environments suggests a successful selection and dissemination of this antibiotic resistant mechanism, representing a potential risk of failure in clinical treatments. According to the latest recommendations of the World Health Organization and the One Health initiative, there is a need for a collaborative, multidisciplinary and cross-sectorial approach to address potential or existing risks that originate at the animal-human-ecosystems interface. Therefore, the main aim of this study was to characterise the bla genes of ESBL-producing Enterobacteriaceae (ESBL-E) isolated from food, environmental and clinical samples in Navarra (Spain), in order to assess the spread of these bacteria. Samples from different origins were investigated for the presence of ESBL-E: food (n=794), waste water treatment plants (WWTP) (n=279), rivers (n=222), farms (n=91) and animal feeding (n=60). The clinical E. coli isolates (n=130) were provided by the Clínica Universidad de Navarra. The susceptibility to antimicrobial agents was determined by disc diffusion and microdilution methods. PCR and sequencing were used for the molecular characterization of β-lactamase genes (blaCTX-M, blaSHV, blaTEM and blaOXA). In order to characterize the clonal diversity of E. coli, the isolates were assigned to phylogenetic groups (A, B1, B2, D) and phylogenetic relationships were determine by MLST. The high prevalence of ESBL-E observed in meat products (59.4 %) and especially in poultry meat (85.2 %), suggests a possible transfer of resistances through the food chain. We observed high rates of multiresistant strains (> 80 %), especially associated with quinolones and aminoglucosides, but sensibility to carbapenems still continue high (97%). Molecular characterization determined CTX-M-1 the most extended BLEE, being blaCTX-M-1 predominant in environmental samples, blaCTX-M-14 in food, WWTP and animal feeding, blaSHV-12 in farms and blaCTX-M-15 in clinical samples. Regarding phylogenetic groups, A and B1 were prevalent among food and environmental isolates, but those corresponding to phylogroup B2 (more virulent ones) were detected not only in clinical, but also in food, farm and WWTP isolates. A high variability of STs (n=177) and clonal complexes (n=26) were identified, and most of ST addressed to aquatic environments have been detected in other niches. These results showed the wide dissemination of these ESBL producing E. coli among the different sources and the need to control the continuous spread of this resistance.
- Protein nanoparticles for oral delivery of bioactives(2019-11-25) Peñalva, R. (Rebeca); Esparza, I. (Irene); Irache, J.M. (Juan Manuel)Food grade proteins can be considered as adequate materials for the preparation of nanoparticles and microparticles. They offer several advantages such as their digestibility, low price and good capability to interact with a wide variety of compounds and nutrients. The aim of this work was to prepare, characterize and evaluate casein and zein nanoparticles for the oral delivery of bioactives. In this order, casein and zein nanoparticles were prepared by a coacervation and desolvation process respectively, followed by purification, concentration and finally dried by spray-drying. The resulting nanoparticles displayed a mean size between 150-300 nm with negative zeta potential. Biodistribution studies in rats showed mucopenetrating abilities for casein nanoparticles and mucus-adhesion properties for zein ones in the proximal jejunum of the rats. Folic acid, resveratrol and quercetin were selected as bioactives and encapsulated into both kind of nanoparticles with encapsulation efficiencies between 50-80%. Casein and zein nanoparticles containing folic acid, resveratrol or quercetin orally administered to male wistar rats displayed in all cases higher drug levels in plasma for at least 24 hours, with longer residence time for zein nanoparticles. This resulted in an increase in the oral bioavailability of the bioactives up to 30-70%. Moreover, the combination of these casein and zein nanoparticles encapsulating quercetin with a P-gP inhibitor, such as 2-hydroxypropyl-b-cyclodextrin (HP-β-CD), was a more effective strategy to increase the oral bioavailability of the active. Besides, the developed zein nanoparticles containing quercetin and resveratrol were evaluated in a LPS endotoxic mice model. Results showed that animals pre-treated with nanoparticles were able to diminish the endotoxic symptoms induced in mice by the intraperitoneal administration of LPS compared to the flavonoids on daily basics. In addition, serum TNF-α also significantly decreased in those animals receiving quercetin encapsulated in zein nanoparticles combined with HP-β-CD. In conclusion, these casein and zein nanocarriers appear to be promising systems for the increase the oral bioavailability of different bioactives.
- Propuesta de un protocolo de cribado virtual para el diseño de nuevos inhibidores de Fosfodiesterasa 5 en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas(2019-11-25) Viñolas-Puig, A. (Aleix); Font-Arellano, B. (Belén)Alzheimer's disease stands out for her high and increasing morbidity, mortality and social impact. In this pathology has been observed an interruption of the mechanism to save long-term memory. This interruption has demonstrated related to the overexpression of phosphodiesterase 5 (PDE5). The aim of this research is the development of a virtual screening protocol to identify new selective PDE5 inhibitors. The auxiliary target is to enlarge the scope of this protocol to assist the design of a selective PDE2, PDE3, PDE4 and PDE9 inhibitors. To approach this goal crystal structures of PDEs have been studied and it s been detected in their active site 5 sub-regions and 6 principal residues to join molecules to the target. Molecular models for the target are been prepared with MOE and AutoDockTools software and the molecular models for ligands are been prepared with Hyperchem and AutoDockTools software. Docking protocol has been validated through their application over PDE substrates and products and cocrystalized reference PDE inhibitor ligands. After analysis of the binding mode of PDE3, PDE4 and PDE5 inhibitors, there are proposed pharmacophoric models of the inhibitors. These results don t allow preparing a good discernment method by virtual screening. It s been improved Docking protocol and it s been applied to different sets of PDE inhibitors. It s been calculated the affinity energy against whole active site and the affinity against their sub-regions and principal residues interactions. Analysing interaction energy results it s been proposed an initial method of discernment selective PDE5 inhibitors. This method is been evaluated as selective, but poor specific. This method is been improved by the identification of a complete energy profile using residues, sub-regions and total binding affinity against all PDEs studied using inverse docking increasing their specificity. The same protocol is been applied to build the initial and improved methods to identify PDE2, PDE3, PDE4 and PDE9 inhibitors. These methods are been applied to in house PDE inhibitors and it s been selected different molecules as hits for their future development as new selective PDE inhibitors.
- El conocimiento divino de lo posible y lo real según Tomás de Aquino(2019-11-22) Pardo-Van-Thieren, J. M. (Juan Martín); Echavarría, A. (Agustín)La tesis es una reconstrucción sistemática del conocimiento divino de lo seres finitos, tanto de los meramente posibles como de los reales, según Tomás de Aquino. El trabajo consta de cuatro capítulos. El primero trata acerca de los fundamentos y presupuestos de la teoría de Tomás. En las primeras dos secciones se realiza un análisis de los distintos argumentos por los que se llega a la conclusión de que existe una mente infinita. En la tercera sección, se aborda la problemática que supone postular la posibilidad de realizar una teoría racional expresada con conceptos finitos de una realidad infinita que es además conocida a partir de efectos finitos. En el segundo capítulo, se explica cómo es posible que Dios conozca las cosas distintas de sí conociéndose a sí mismo a pesar de ser absolutamente simple. En primer lugar, se analiza la cuestión del fundamento ontológico de dicho conocimiento, y en segundo lugar, se trata acerca de la distinción de lo múltiple en el acto intelectivo divino. En el tercer capítulo se analiza el conocimiento de lo posible. Con ocasión de esto se trata acerca de la relación de la posibilidad lógica con la posibilidad real considerada en su máxima expresión. En el último capítulo se aborda el problema del conocimiento divino de lo posible y de lo real, su fundamento y su distinción. Con este fin se tratan cuestiones como la distinción entre la ciencia práctica y la especulativa, y el papel causal que juega la ciencia divina en relación a los objetos posibles y reales conocidos.