Tesis doctorales y Tesinas
Permanent URI for this communityhttps://hdl.handle.net/10171/7145
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- Estudio de las características clínico-patológicas del SARS-CoV2 y de los factores de riesgo asociados a la detección prolongada de SARS-CoV2 en la vía respiratoria superior y en órganos de pacientes fallecidos(2024-11-18) Recalde-Zamacona, B. (Borja); Landecho, M.F. (Manuel F.); Campo-Ezquibela, A. (Aránzazu)El Síndrome Respiratorio Agudo Severo por Coronavirus 2 (SARS-CoV2) (COVID-19) fue declarada pandemia en 2020, dando lugar a una crisis sanitaria y socioeconómica sin precedentes en el siglo XXI, con millones de fallecidos en todo el mundo. Entre los factores de riesgo asociados al desarrollo de COVID-19 severa, destacan la edad avanzada, obesidad, hipertensión arterial o diabetes mellitus tipo 2 entre otras. La obesidad se caracteriza por la hiperplasia e hipertrofia del tejido adiposo. En este contexto, se producen una serie de alteraciones como son el estado proinflamatorio crónico y protrombótico, un desajuste hormonal o la disminución de la aptitud cardiorrespiratoria y limitación de la capacidad respiratoria. Esta tétrada fisiopatológica se recoge de manera exhaustiva en la revisión sobre la obesidad y la COVID-19 realizada en este trabajo. En cuanto a las características clínicas recogidas en nuestro trabajo sobre alteraciones clinicopatológicas en pacientes fallecidos por COVID-19 grave, mostraron resultados que se correlacionan con la literatura científica ya descrita. Del mismo modo sucede con las manifestaciones radiológicas, en donde las opacidades en vidrio deslustrado son la principal manifestación registrada en la tomografía computarizada (TC) de tórax. Respecto a los hallazgos histopatológicos en pacientes fallecidos por la COVID-19, se observaron alteraciones similares a las encontradas previamente en las infecciones por otros coronavirus como el SARS o MERS. El daño alveolar difuso (DAD) es la manifestación histopatológica pulmonar más frecuente. El DAD es una respuesta inespecífica a diferentes agentes patógenos que se caracteriza por la hiperplasia e hipertrofia de neumocitos y la formación de membranas hialinas. A nivel vascular pulmonar también se observaron alteraciones importantes como la hiperplasia del musculo liso o la presencia de trombos en vasos de mediano calibre. Este hallazgo también ha sido descrito en otros órganos como la piel en donde se ha asociado al depósito de complementos C4 y C5. Sin embargo, aun a día de hoy, los mecanismos trombogénicos, ya bien sea una coagulación intravascular diseminada (CID) clásica, una vasculopatía especifica o son secundarios a una endotelitis, están por definir. Algunos investigadores han descrito la presencia de una capilaritis neutrofílica severa que se caracteriza por la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), observando una relación directa entre las NETs, el daño vascular y la formación de trombos. Este estudio demostró que el virus SARS-CoV2 puede detectarse mediante RT-PCR sobre el tejido pulmonar y el de otros órganos afectados como corazón, hígado, riñón e intestino delgado en pacientes fallecidos por la COVID19. Por otra parte, se llevó a cabo un estudio sobre los factores de riesgo asociados a la detección prolongada del virus SARS-CoV2, en donde se observó que la rinosinusitis crónica se asocia a la detección prolongada del SARS-CoV2 mediante RT-PCR en la vía aérea superior. Esta enfermedad puede estar asociada a la disfunción de la barrera epitelial nasosinusal, una alteración de la respuesta inmunitaria con deficiencia de anticuerpos específicos y una colonización bacteriana todas ellas relacionadas entre sí. Los pacientes afectados por esta enfermedad pueden presentar mayor infectividad y durante un periodo más largo. Esta situación debe tenerse en cuenta por si es necesario considerar adaptar medidas preventivas más estrictas en este grupo de pacientes, que les permita regresar de forma segura a su actividad social y laboral. Además, el tratamiento crónico con corticoides inhalados en pacientes con enfermedades de la vía aérea como la rinosinusitis crónica puede favorecer cambios morfológicos, funcionales y en el microbioma de la mucosa nasosinusal actuando como factor coadyuvante en la eliminación tardía del virus. Sin embargo, aún son necesarios más estudios que permitan corroborar dicha afirmación.
- Caracterización transcripcional de la leucemia mieloide aguda del anciano. Definición de una nueva firma de buen pronóstico con los genes B7H3 y BANP en pacientes de riesgo adverso(2024-11-18) Villar-Fernández, S. (Sara); Prosper, F. (Felipe); Lourenço-Paiva, B.D. (Bruno David)La LMA en el paciente de edad avanzada constituye un reto médico. En el contexto clínico actual, la clasificación genética de la ELN combina las alteraciones citogenéticas y las mutaciones génicas para establecer el riesgo del paciente y definir el esquema de tratamiento. Esta escala ha sido validada para pacientes candidatos a tratamiento intensivo. Sin embargo, la validez de esta clasificación en pacientes mayores tratados con esquemas no intensivos parece ser limitada. Por tanto, existe la necesidad de definir nuevos grupos de riesgo en este grupo de pacientes, con el fin de identificar nuevos grupos pronósticos. En este sentido, el desarrollo de nuevas escalas pronósticas basadas en la transcriptómica, incluyendo además la información mutacional, han demostrado añadir valor pronóstico a la clasificación de riesgo de la ELN, permitiendo identificar nuevos subtipos genómicos de LMA. En este trabajo se analizó el transcriptoma de una cohorte de 224 pacientes con LMA de edad avanzada, tratada de forma homogénea con un enfoque no intensivo, dentro del ensayo clínico PETHEMA-FLUGAZA. El objetivo principal fue identificar firmas transcripcionales con impacto pronóstico dentro de los grupos de riesgo genético clásicos de la ELN 2017, con el fin de mejorar la estratificación del riesgo en esta población con supervivencia clásicamente muy limitada. El hallazgo más importante en los estudios de expresión diferencial se observó en el grupo de pacientes de LMA con mutación de TP53 y en el de cariotipo complejo, puesto que se identificó una firma transcripcional única en el grupo típicamente desfavorable con mutaciones de TP53 o cariotipo complejo, basada en la expresión de los genes B7H3 y BANP. Los resultados demuestran que la baja expresión de B7H3 combinada con la alta expresión de BANP muestra una supervivencia global significativamente mayor que el resto del grupo. Cabe señalar que la firma fue validada externamente en la cohorte del BeatAML. Además de su papel potencial como biomarcadores, B7H3 y BANP poseen diferentes funciones relacionadas con el desarrollo tumoral, y comparten propiedades antitumorales, especialmente a través de la regulación de la inmunidad antitumoral y de vías metabólicas implicadas en la glicolisis aerobia, determinando mayor quimiosensibilidad y menor agresividad tumoral. En este sentido, los hallazgos de nuestro trabajo podrían reflejar un grupo de pacientes con LMA con una marcada inmunidad antitumoral y unas propiedades metabólicas a nivel de la célula leucémica que confieren una ventaja pronóstica en el grupo clásicamente adverso de pacientes con LMA con mutación de TP53 o cariotipo complejo de edad avanzada. De acuerdo con nuestros hallazgos, la infraexpresión de B7H3 y la sobreexpresión de BANP al diagnóstico definen una firma transcripcional de buen pronóstico en los pacientes con LMA de edad avanzada con mutación de TP53 o cariotipo complejo. Dada la implementación progresiva de las técnicas de secuenciación masiva en la práctica clínica, y la creciente reproducibilidad de las mismas en el campo de la transcriptómica, la información pronóstica de esta firma podría ser de utilidad al diagnóstico de la LMA en el paciente de edad avanzada, puesto que predeciría una supervivencia favorable independientemente del tratamiento recibido.
- Estudio de biomarcadores de fibrosis en la toxicidad cardíaca asociada al tratamiento del cáncer de mama. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas(2024-11-18) de la Fuente-Villena, A. (Ana); Ravassa, S. (Susana); Díaz‐Dorronsoro, I. (Inés)La quimioterapia contra el cáncer basada en antraciclinas (QTA) causa fibrosis miocárdica, una lesión que contribuye a la disfunción ventricular izquierda. En el presente estudio se empleó una cohorte de 87 pacientes con cáncer de mama de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) que iba a ser sometida a QTA y otra cohortede de 70 pacientes del Hospital La Fe de Valencia (HULAFE) de las mismas características, que se empleó como cohorte de validación independiente. En dichas cohortes se investigó si el propéptido C-terminal tipo I derivado del procolágeno (PICP) se asocia con la disfunción del ventrículo izquierdo (DVI) subclínica a los 3 meses después de la QTA y si predice la cardiotoxicidad 1 año después de la QTA en pacientes con cáncer de mama. En los pacientes de la cohorte CUN se evaluó el ecocardiograma, la PICP sérica y los biomarcadores de daño cardiomiocítico (Troponina T [TnT] y Propéptido natriurético tipo B aminoterminal [proBNP]) al inicio, inmediatamente después de la QTA y a los 3 y 12 meses de la QTA; y en la cohorte HULAFE al inicio, a los 3 y a los 12 meses de la QTA. La DVI subclínica se definió como una reducción relativa en el strain longitudinal global (SLG) del 15% y se evaluó a los 3m post-QTA; la cardiotoxicidad se definió como una reducción de la fracción de eyección del VI (FEVI) mayor o igual al 10% a un valor por debajo del límite normal (de acuerdo con las guías del consenso europeo de 2016) y se evaluó a los 12m post-QTA. Los resultados mostraron que todos los biomarcadores aumentaron a los 3m-post-QTA en comparación con el valor basal. El PICP aumentó especialmente en los pacientes con DVI subclínica (interacción p < 0,001) y se asoció con el SLG (p < 0,001). El incremento del PICP a los 3m-post-QTA predijo la cardiotoxicidad los 12m-post-ACC (OR > 2,95, p= 0,025) en ambas cohortes, añadiendo valor pronóstico a la evaluación precoz del SLG y la FEVI. Para el estudio se contó también con una cohorte de 37 pacientes del Hospital Germans Trias i Pujol con insuficiencia cardiaca secundaria a tratamiento previo con antraciclina. En dicha cohorte se evaluó la fracción de eyección del VI (FEVI) por ecocardiograma al inicio y tras completar un año de tratamiento óptimo de insuficiencia cardiaca según las guías; se determinó también el valor de PICP basal. En dicha cohorte el PICP se asoció inversamente con la FEVI (p = 0,004), y niveles más elevados de PICP se asociaron con una menor recuperación de la FEVI. En resumen, los pacientes con cáncer de mama tratados con QTA, un aumento precoz de la PICP se asoció con una DVI subclínica precoz y predijo una reducción de la FEVI.
- Factores pronósticos y patrones de recaída en pacientes con cáncer de cérvix estadio IB1 tras cirugía radical(2024-11-14) Manzour, N. (Nabil); Chiva, L. (Luis); Mínguez-Milio, J. (José Ángel)Esta tesis doctoral se centró en dos aspectos cruciales del tratamiento del carcinoma de cuello uterino en etapa IB1. En primer lugar, establecer si existe diferencia en el patrón de recidiva de las pacientes con carcinoma de cuello uterino en etapa IB1, tratados quirúrgicamente de manera primaria, dependiendo de si la vía de abordaje es abierta o mínimamente invasiva; para ello, se llevó a cabo un meta-análisis con el objetivo de examinar si la elección de la vía de abordaje quirúrgico (abierta vs. mínimamente invasiva) tiene un impacto en el patrón de recidiva tumoral. Los hallazgos obtenidos indicaron que no existen diferencias estadísticamente significativas en el patrón de recidiva entre ambas modalidades de abordaje quirúrgico. En segundo lugar, mediante un análisis exhaustivo de los datos obtenidos en la base de datos SUCCOR, establecer si existen diferencias en los factores clínicos, quirúrgicos y anatomopatológicos entre las pacientes que recidivan y las que no recidivan por carcinoma de cuello uterino etapa IB1, tratados quirúrgicamente de manera primaria; tras el análisis se encontraron 7 variables que se asocian a la probabilidad de recaída tumoral en estas pacientes: - El tamaño tumoral medido en la prueba de imagen preoperatoria. - La realización de una conización previa a la cirugía. - La vía de abordaje quirúrgica (cirugía abierta vs mínimamente invasiva). - El tamaño tumoral medido en la pieza quirúrgica. - El grado de invasión del estroma cervical. - La afectación del margen quirúrgico. - La etapa oncológica tras el análisis definitivo de la pieza quirúrgica. La conización previa a la histerectomía radical emerge como un factor significativo en la reducción del riesgo de recidiva y de muerte en pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa IB1 tratados quirúrgicamente de manera primaria. El subanálisis confirma dicho efecto protector particularmente en el contexto de la cirugía mínimamente invasiva. Además, en este estudio, se desarrolló y validó un índice de riesgo de recidiva que incorporó la conización cervical previa a la cirugía, la vía de abordaje utilizada y el tamaño tumoral en la imagen preoperatoria. Este índice proporciona una herramienta adicional para la evaluación y manejo de las pacientes con carcinoma de cuello uterino en etapa IB1, permitiendo una mejor estratificación del riesgo y una atención más personalizada. Esta tesis doctoral llega a las siguientes conclusiones: 1. La vía de abordaje quirúrgico (abierta vs mínimamente invasiva) no determina el patrón de recaída en las pacientes con cáncer de cérvix en etapa IB1 sometidas a histerectomía radical como tratamiento primario. 2. El tamaño tumoral mayor a 2 cm en las pruebas de imagen preoperatoria se asocia a peores resultados oncológicos, en pacientes con cáncer de cérvix etapa IB1 FIGO 2009, que se someten a histerectomía radical como tratamiento primario. 3. La vía mínimamente invasiva se asocia con resultados oncológicos peores en pacientes con cáncer de cuello uterino en la etapa IB1, que se someten a histerectomía radical como tratamiento primario. 4. La conización cervical previa a la histerectomía radical se asoció a supervivencias libres de enfermedad y a supervivencias globales mejores que las pacientes no conizadas. 5. La conización cervical prequirúrgica protege de la recaída especialmente a las pacientes sometidas a histerectomía radical por vía mínimamente invasiva. 6. El score de riesgo diseñado ha demostrado ser válido y puede ser una herramienta complementaria a los factores de riesgo clásicos para la toma de decisiones terapéuticas y el seguimiento en pacientes con cáncer de cérvix etapa IB1 FIGO 2009, que se someten a histerectomía radical como tratamiento primario.
- Advances in precision and safety of CRISPR-based gene targeting for Primary Hyperoxaluria Type 1(Universidad de Navarra, 2024-02-22) Torella, L. (Laura); González-Aseguinolaza, G. (Gloria); Zabaleta-Lasarte, N. (Nerea)Primary hyperoxaluria type 1 (PH1) is a rare metabolic disorder caused by pathogenic mutations in the AGXT gene. It is characterized by excessive oxalate production in the liver, resulting in its toxic accumulation in the kidneys. CRISPR-Cas9 targeting the Hao1 gene, encoding the glycolate oxidase (GO) protein, has proven effective as a substrate reduction therapy (SRT) in a preclinical PH1 model. This thesis aims to refine this gene targeting strategy to enhance the predictability, precision, and overall safety of this therapeutic approach. First, we compared the editing outcomes of single Cas9 nuclease and paired Cas9 nucleases guided by two gRNAs, 64 nucleotides apart and targeting opposite strands, aiming for a more precise disruption of Hao1. Utilizing adeno-associated viral vectors serotype 8 (AAV8) to deliver editing tools into mouse liver, and confining Cas9 expression to hepatocytes via a liver-specific promoter, we demonstrated that paired Cas9 nucleases yielded more predictable modifications, primarily resulting in a precise deletion between the two cuts. Subsequently, we explored the use of paired Cas9 nickases to minimize off-target effects and achieve a more accurate gene disruption. Our findings revealed that paired Cas9 nickases, delivered by two independent AAV vectors, exhibited efficacy comparable to individual and paired Cas9 nucleases in reducing the target enzyme level in vivo. Notably, we observed that paired nick-induced double-strand breaks were likely repaired through the microhomology-mediated end-joining pathway, resulting in heterogeneous modifications of variable sizes. Conversely and as expected, single nicks failed to disrupt the target gene. Importantly, the use of paired Cas9 nickases significantly reduced AAV integration at the target site compared to Cas9 nucleases, potentially due to differences in repair mechanisms. To facilitate clinical translation, we developed an all-in-one AAV vector for nickase-mediated targeted cleavage, maintaining therapeutic efficacy with a reduced AAV dose. Our comprehensive off-target analysis confirmed the specificity of selected gRNAs with no off-target activity or chromosomal translocations. Finally, paired gRNAs targeting the HAO1 human orthologous gene were tested in human cells demonstrating efficiency and laying the groundwork for future studies. In parallel, we explored the use of CRISPR-CasRx, a programmable RNA editor, for a safer SRT avoiding permanent DNA modifications. The successful reduction of GO expression in vitro paved the way for in vivo testing. However, AAV8 vectors delivering CasRx with single or multiple gRNAs did not result in significant GO protein reduction in the livers of mice, despite indications of collateral effects. This emphasizes the need for further investigation to improve the efficiency of this technology. In conclusion, this thesis addresses the refinement of CRISPR-Cas9-mediated gene targeting strategies for treating PH1. It demonstrates the efficacy of paired Cas9 nucleases in achieving more predictable modifications. Additionally, it underscores the promise of paired Cas9 nickases for in vivo gene disruption in a therapeutic context, with minimized on-target AAV integration and off-target effects. Finally, it highlights the need for further optimization of CRISPR-CasRx application for therapeutic purposes.
- Fibrosis miocárdica maligna en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada de origen hipertensivo. Influencia de la enfermedad renal crónica(2021-06-03) Eiros-Bachiller, R. (Rocío); Gavira, J.J. (Juan José); Diez-Martinez, J. (Javier)La tesis tratar de esclarecer el papel de la fibrosis miocárdica en pacientes con HTA desde estadíos tempranos de la enfermedad. Acorde con ello se pretende detectar aquellos pacientes con peor pronóstico clínico. Por otra parte, se analiza la posible interacción de la ERC en la progresión de fibrosis miocárdica y en la disfunción diastólica en pacientes hipertensos.
- Terapia fotodinámica con luz de día para la prevención de nuevas queratosis actínicas y carcinomas queratinocíticos en trasplantados de órgano sólido. Ensayo clínico aleatorizado controlado con crioterapia(2021-06-03) Bernad-Alonso, I. (Isabel); Aguado, L. (Leyre); Redondo-Bellón, P. (Pedro)Introducción: Los pacientes trasplantados de órgano sólido (TOS) presentan un riesgo aumentado de la incidencia de queratosis actínicas (QA) y carcinomas queratinocíticos (CQs) debido a la terapia inmunosupresora. No hay ensayos clínicos que evalúen la efectividad de la modalidad de TFD con luz de día (TFDLD) para la prevención de nuevas QAs y CQs mediante el tratamiento repetido del campo de cancerización en pacientes TOS. Objetivo: Evaluar si el tratamiento repetido del campo de cancerización con TFDLD con metil aminolevulinato (MAL) puede prevenir la aparición de nuevas QAs y CQs en pacientes TOS. Evaluar la tolerancia al dolor, la preferencia de tratamiento, la satisfacción del paciente con el tratamiento, el resultado cosmético y la calidad de vida. Métodos: Ensayo clínico aleatorizado, controlado intraindividualmente, con evaluador ciego, desde abril de 2016 hasta octubre de 2018. Se incluyeron pacientes TOS mayores de 18 años, al menos un año post-trasplante, con al menos 5 QAs en cada hemicara/hemicuero cabelludo. Los criterios de exclusión fueron hipersensibilidad al fármaco, porfiria, embarazo y lactancia. Se realizó tratamiento del campo de cancerización en un lado de la cara y/o cuero cabelludo con TFDLD y el lado contralateral fue el control. El lado asignado aleratoriamente a TFDLD recibió un total de 6 sesiones, dos sesiones separadas 15 días al inicio del estudio, 2 sesiones separadas 15 días a los 3 meses del inicio y 2 sesiones separadas 15 días a los 9 meses del inicio. En el lado control no se trató el campo de cancerización, pero las QAs visibles se trataron con terapia dirigida a la lesion (doble ciclo de congelación- descongelación con crioterapia) al inicio, a los 3 y a los 9 meses (en total 3 sesiones). Se realizó seguimiento a los 15 y 21 meses. Resultados: De los 24 pacientes incluidos, 23 fueron analizados a los 3 meses y 21, a los 9, 15 y 21 meses. Todos los pacientes fueron hombres y de raza caucásica. La edad media fue 69.8 años (SD 9.2). El número total de lesiones (nuevas y persistentes) a los 21 meses fue menor en el lado de la TFDLD que en el lado control (media 4.7 [SD 4.3] versus 5.8 [5.0], respectivamente, P=0.09). A lo largo de todo el estudio hubo un menor número de lesiones nuevas en el lado que recibió tratamientos repetidos del campo de cancerización con TFDLD en comparación con el lado control. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas a los 3 meses (media 4.2 [SD 3.4] versus 6.8 [4.8], p<0.001) , a los 9 meses (3.0 [3.3] versus 4.3 [3.4], P=0.04), y a los 15 meses (3.0 [4.6] versus 4.8 [5.0], P=0.02); y no significativas a los 21 meses (3.7 [3.5] versus 5 [4.5], P=0.06). El hecho de que hubiera una diferencia a los 15 y 21 meses (aunque no fuera estadísticamente significativa a los 21 meses) sugieren que el régimen de tratamientos repetidos podría prolongar el efecto preventivo de la TFDLD. La TFDLD fue significativamente mejor tolerada que la crioterapia. Los pacientes estuvieron más satisfechos con el resultado obtenido con la TFDLD y la mayoría prefirió la TFDLD a la crioterapia. No se encontraron diferencias significativas en el resultado cosmético (rejuvenecimiento cutáneo global, cambios en la pigmentación y cicatrices). No hubo diferencias en la escala de calidad de vida (Skindex-29) al comparar ambos lados pero si al comparar los cuestionarios antes del inicio de los tratamientos y al final del estudio. Conclusiones: La TFDLD es un tratamiento con potencial para prevenir nuevas QAs y CQs en pacientes TOS mediante tratamientos repetidos del campo de cancerización. La mayor preferencia de los pacientes por la TFDLD puede facilitar la adherencia al tratamiento a largo plazo necesario en estos pacientes por el carácter crónico de su patología.
- Non-invasive evaluation of myocardial perfusion in humans using arterial spin labeling magnetic resonance imaging(Universidad de Navarra, 2021-05-31) Aramendía-Vidaurreta, V. (Verónica); Bastarrika, G. (Gorka); Fernández-Seara, M.A. (María A.)Las arterias coronarias son las encargadas de suministrar constantemente oxígeno y nutrientes al corazón. Su estrechamiento u obstrucción causan isquemia y, si no se tratan, provocan la enfermedad isquémica del corazón (CAD), una de las enfermedades cardiovasculares con mayor tasa de mortalidad en Estados Unidos y Europa. La cuantificación de la perfusión miocárdica es un factor clave para el diagnóstico y evaluación de CAD. La perfusión miocárdica se evalúa en resonancia magnética con una técnica de imagen llamada first-pass que requiere de la inyección de un material de contraste basado en Gadolinio, el cual limita la repetibilidad de la técnica y restringe su uso en pacientes con una función renal anormal. Arterial Spin Labeling (ASL) es una técnica de imagen por resonancia magnética que permite cuantificar la perfusión sin necesidad de inyectar un agente de contraste, a través del marcado electromagnético del agua contenida en la sangre arterial, actuando como trazador endógeno. El principal inconveniente de esta técnica es que la magnitud de este trazador es pequeña, debido a la reducida cantidad de sangre marcada por volumen de tejido, y decae con el tiempo de relajación T1. Por tanto, la relación señal/ruido es relativamente baja. Además, su aplicación en el corazón es complicada debido al continuo movimiento y al tortuoso camino que realiza la sangre arterial a través del corazón, lo cual dificulta un marcado preciso. En esta tesis, la técnica ASL (adquisición y procesado de datos) fue optimizada para su utilización en voluntarios sanos y pacientes. En particular, la técnica ASL fue implementada, optimizada y validada en el corazón de sujetos sanos bajo condiciones de reposo y estrés leve mediante el levantamiento pasivo de piernas. Distintas estrategias fueron evaluadas para minimizar el movimiento cardíaco y respiratorio durante la adquisición y el post-procesado de las imágenes de perfusión. Finalmente, la aplicación de la secuencia ASL en el corazón fue evaluada en un grupo de pacientes con sospecha de CAD en condiciones de reposo y vasodilatación farmacológica. La validación de la secuencia miocárdica ASL en voluntarios sanos mostró una mayor eficiencia en el tiempo de adquisición con la utilización de un TR corto de aproximadamente cuatro segundos, el cual proporcionó medidas de reproducibilidad razonables (coeficientes de variación entre sujeto de 17% intrasesión y 37% intersesión). La comparación entre las distintas estrategias de respiración y técnicas de corrección de movimiento mostró la superioridad de la respiración libre en combinación con el método de registro pairwise , resultando en una mayor precisión tras el registro de imágenes sintéticas y mejores resultados de reproducibilidad intrasesión (coeficientes de variación entre sujeto de 14%) junto con una menor variabilidad entre sujetos en la perfusión tras el registro de imágenes reales. Las estrategias de apnea y respiración sincronizada combinadas con el algoritmo de detección de movimiento mostraron resultados similares, pero su aplicación práctica requiere colaboración, lo cual puede ser problemático en pacientes con sospecha de CAD. El estudio clínico ASL demostró la capacidad de la técnica ASL para detectar hiperemia debida a la vasodilatación, para identificar diferencias significativas en la reserva de perfusión miocárdica (MPR) entre segmentos normales e hipoperfundidos y correlaciones de MPR entre ASL y first-pass semicuantitativo, lo que en conjunto sugieren el potencial clínico de la técnica ASL para detectar defectos de perfusión sin el uso de un contraste exógeno.
- Relación entre una escala de estilo de vida saludable y el riesgo de enfermedades crónicas en la cohorte SUN(2020-11-18) Ruiz-Estigarribia, L. (Liz); Martinez-Gonzalez, M.A. (Miguel Ángel); Bes-Rastrollo, M. (Maira)Las enfermedades crónicas,definidas como aquellas que requieren atención médica continua o limitan las actividades de la vida diaria o ambas, constituyen la causa de muerte más frecuente en el mundo y representan más de la mitad de la carga global de enfermedad,con una tendencia en aumento. Son el resultado de una combinación de factores genéticos,fisiológicos, ambientales y comportamiento. La hipertensión arterial, la diabetes y la depresión mayor son unas de las enfermedades crónicas prevenibles más importantes,con un alto impacto económico y social.Comparten factores de riesgo relacionados con el estilo de vida,que interactúan de forma compleja y pueden afectar positiva o negativamente a la salud.Incidir sobre estos factores modificables es la mejor opción coste-efectiva para el control de estas enfermedades y se puede lograr, en gran parte,a través de un estilo de vida saludable (EVS). Los objetivos generales del trabajo fueron analizar la asociación entre una escala combinada de estilo de vida saludable y la incidencia de nuevos diagnósticos clínicos de enfermedades crónicas incluyendo hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, depresión y mortalidad por todas las causas en la cohorte Seguimiento Universidad de Navarra (SUN). El estudio SUN es una cohorte prospectiva, multipropósito y dinámica.El reclutamiento de los participantes comenzó en 1999 y sigue abierto actualmente.El cuestionario basal recoge información sobre variables antropométricas, sociodemográficas y de estilo de vida.El seguimiento de los participantes se realiza mediante cuestionarios de seguimiento enviados cada 2 años por correo postal con un sobre a franquear a destino o por vía electrónica. Para valorar la adhesión a un EVS se utilizó una escala previamente asociada con menor riesgo de eventos cardiovasculares en nuestra cohorte.Esta escala construida con los datos recogidos en el cuestionario basal, se calculó dando un punto a cada participante por cada uno de los siguientes hábitos:no fumar, actividad física moderada-alta (>20 MET-h/semana), dieta Mediterránea (≥4/8 puntos de adhesión), bajo IMC (≤22 kg/m2), consumo de alcohol moderado (mujeres 0,1-5,0 g/d; hombres 0,1-10,0 g/d; excluyendo abstemios),baja exposición a televisión (<2 h/d), no beber alcohol en atracones (≤5 bebidas alcohólicas por día en cualquier ocasión), dormir una breve siesta (<30 min/d), estar con amigos (>1 h/d) y trabajar al menos 40 h/semana. Se ajustaron modelos de regresión de Cox para evaluar el riesgo de hipertensión, diabetes tipo 2, depresión y mortalidad por todas las causas durante el seguimiento según la adherencia a la escala de EVS. Se calcularon HR y sus IC del 95%, utilizando como referencia la categoría con las puntuaciones de estilo de vida más bajas.Se incluyó la edad como variable de tiempo subyacente y los modelos de Cox se estratificaron por deciles de edad y por 5 categorías de años calendario según la fecha de ingreso en la cohorte. Tras ajustar por múltiples posibles factores de confusión, observamos que un mayor número de factores de estilo de vida saludable se asoció de forma estadísticamente significativa con un menor riesgo de hipertensión,diabetes, depresión y mortalidad por todas las causas.Los participantes en la categoría más alta de adhesión a la escala de EVS mostraron una reducción relativa del 46% del riesgo de hipertensión arterial, del 46% del riesgo de diabetes tipo 2, del 32% del riesgo de depresión y un 60% menor riesgo de mortalidad por todas las causas; en comparación con la categoría más baja de adhesión a la escala.Por tanto,estos hallazgos enfatizan la importancia de promover hábitos saludables como piedra angular en la atención médica y la promoción de la salud en general,más allá de los factores de riesgo tradicionales.Esta escala podría servir como herramienta práctica para capacitar a las personas a adquirir un mayor auto-control sobre su salud.
- Influencia de la obesidad en el proceso de cronificación de la migraña(2020-11-18) Mínguez-Olaondo, A. (Ane); Irimia, P. (Pablo); Frühbeck, G. (Gema)INTRODUCCIÓN E HIPÓTESIS Entre los factores de riesgo modificables que predisponen al desarrollo de migraña crónica destaca la obesidad medible de forma adecuada mediante la pletismografía por desplazamiento de aire y bioimpedancia eléctrica. El aumento de grasa corporal, induce la liberación de algunas moléculas vasoactivas y proinflamatorias, medibles en sangre. Este hecho podría facilitar el fenómeno de sensibilización central que en nuestro caso es medible clínicamente por la presencia de alodinia cutánea con la escala de la Allodynia Symptom Checklist-12. Este proceso podría contribuir a la cronificación del dolor con un aumento en la frecuencia de días de cefalea según la Clasificación Internacional de Cefaleas. PACIENTES Y MÉTODOS Estudio prospectivo de pacientes con migraña atendidos en consulta de neurología. Se obtuvo la información de las variables clínicas mediante un cuestionario. Se realizó un estudio antropométrico a todos los sujetos (casos y controles), calculando el Índice de Masa Corporal (IMC), la densidad corporal y porcentaje de grasa corporal total mediante pletismografía por desplazamiento de airea (Bod-Pod®, Life Measurements, Concord, California, EE. UU) y el porcentaje de grasa troncal cuantificado mediante bioimpedancia con el dispositivo ViScan (Tanita AB-140, Tanita Corp., Tokio, Japón). Se determinaron diferentes mediadores circulantes relacionados con la migraña: amilina, CGRP, leptina, adiponectina, IL-6 y TNFalfa por su implicación en la fisiopatología de la migraña. El cálculo del tamaño muestral se determinó antes del estudio. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS, versión 15.0.1 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). RESULTADOS Se estudiaron un total de 119 individuos; 80 con migraña y 39 controles sin migraña. Los pacientes con el correlato clínico de la sensibilización central, la alodinia cutánea (43 pacientes), tenían mayores porcentajes de grasa con respecto a los que no tenían alodinia cutánea (37 pacientes), también mayor impacto obtenido mediante HIT-6, mayor consumo de analgésicos en el último mes, uso de tratamiento preventivo para la migraña y mayor presencia de trastornos del sueño. El resultado del índice de coeficiente de Cohen Kappa fue de 0,210 resultando un grado de acuerdo entre la medición de IMC y el porcentaje de grasa corporal leve. Los niveles de leptina y adiponectina no mostraron diferencias significativas, mientras que los niveles de IL-6 y TNFalfa fueron mayores en pacientes con migraña. Los niveles plasmáticos de CGRP fueron más altos en pacientes con migraña en comparación con los controles sanos y los pacientes con migraña crónica mostraron niveles plasmáticos más altos de CGRP en comparación con pacientes con migraña episódica y controles pero sin llegar a la significación. En cambios los niveles plasmáticos de amilina fueron significativamente más altos en pacientes con migraña en comparación con los controles sanos, incluso después de la corrección de Bonferroni ajustada por IMC. Los pacientes con migraña crónica mostraron niveles plasmáticos más altos de amilina en comparación con pacientes con migraña episódica y controles. CONCLUSIONES 1. El exceso de grasa troncal se asocia con la presencia de alodinia cutánea en pacientes con migraña 2. Las diferencias en los niveles intercríticos de leptina, adiponectina, TNFalfa e IL-6 circulantes son mayores en pacientes con migraña con respecto a controles, lo que sugiere que existe un componente inflamatorio intercrítico en pacientes con migraña 3. Los niveles intercríticos de amilina y CGRP circulantes están aumentados en pacientes con migraña, sobre todo en pacientes con migraña crónica 4. Las concentraciones intercríticas de amilina plasmática tienen baja sensibilidad, pero elevada especificidad en el diagnóstico de migraña crónica en comparación con los sujetos control