Hato-Álvaro, L. (Laura)
- Publications
- item.page.relationships.isContributorAdvisorOfPublication
- item.page.relationships.isContributorOfPublication
3 results
Search Results
Now showing 1 - 3 of 3
- Monitorización de la respuesta inmune inducida en pacientes con cáncer de mama sin sobreexpresión de HER2 tras el tratamiento estándar combinado con vacunas de células dentríticas pulsadas con lisados tumorales autólogos(Universidad de Navarra, 2022-07-05) Hato-Álvaro, L. (Laura); Santisteban, M. (Marta); Inoges, S. (Susana)El cáncer de mama (CM) constituye el cáncer más frecuente en mujeres, así como la principal causa de muerte por cáncer. La mortalidad ha disminuido en los últimos años, sobre todo debido a una detección precoz, y a nuevas terapias sistémicas más individualizadas. Sin embargo, a pesar de la innovación terapeútica, un tercio de las pacientes potencialmente curables siguen recayendo y fallecen. Dada la implicación del sistema inmune en el desarrollo y en el control de los tumores, en los últimos años, se ha puesto especial interés en el desarrollo de estrategias de inmunoterapia. Una de las posibles estrategias de inmunoterapia es la vacunación con células dendríticas (CDs). Se han llevado a cabo numerosos ensayos clínicos con estas vacunas y se puede concluir que esta estrategia es segura, bien tolerada y que no produce efectos adversos importantes. En el año 2010 se inició en la CUN un ensayo clínico con vacunas de CDs autólogas combinadas con el tratamiento estándar en pacientes con CM localizado sin sobreexpresión de HER2 (TN y luminales) para evaluar el posible efecto sinérgico de la inmunoterapia activa con el tratamiento estándar (NCT01431196). El protocolo de este ensayo consiste en tratamiento convencional para estos tumores (quimioterapia secuencial neoadyuvante con antraciclinas en dosis densas y taxanos, cirugía, radioterapia ± hormonoterapia) más vacuna de CDs autólogas maduras pulsadas con lisado tumoral autólogo. En este ensayo se reclutaron 22 pacientes, de las cuales 20 pacientes fueron evaluables. El objetivo de esta tesis es monitorizar la respuesta inmune en sangre periférica inducida por el tratamiento combinado. Para ello, se utilizaron muestras de suero y células mononucleadas aisladas de sangre periférica (PBMCs) obtenidas en diferentes momentos del tratamiento. Se realizó caracterización fenotípica de las PBMCs, estudio del patrón de citoquinas en suero, determinación de anticuerpos frente a antígenos tumorales, ensayos in vitro de reestimulación de PBMCs y estudio del repertorio TCR de linfocitos T (LT). Para analizar los resultados, las pacientes se clasificaron en 2 grupos en función de la respuesta clínica alcanzada: muy buena respuesta clínica (MBRC) (grado IV/V Miller&Paine tumor; A/D/- ganglios linfáticos centinela), y no muy buena respuesta clínica cuando no alcanzan esta respuesta. El 35% de las pacientes fueron clasificadas como MBRC. Los resultados de la caracterización fenotípica mostraron que las pacientes MBRC presentaban basalmente mayores niveles de LT CD4 efectores y memoria efectora y menor expresión de LAG3 en LT CD4 y CD8. Al analizar los cambios inducidos por el tratamiento en todas las pacientes se observó una disminución porcentual de LT, con aumento de linfocitos B, aumento de células NK CD16, disminución de LT reguladores y de células mieloides supresoras, aumento de HLADR en LT CD4 y CD8, y disminución de PD1 y TIM3 en LT CD8. Los resultados de las citoquinas mostraron que las pacientes MBRC presentaban mayor concentración basal de IL1b e IL7, y una disminución significativa de IFNg e IL6 en todas las pacientes con el tratamiento. En los resultados de respuesta celular específica se observó aumento de proliferación linfocitaria por ensayo de incorporación de timidina tritiada y de células productoras de IFNg mediante ELISPOT con el tratamiento. Este comportamiento se daba en un mayor número de pacientes MBRC, y en el caso de la proliferación, en más pacientes con subtipo TN. Se detectó respuesta humoral en el 50% de las pacientes. Por último, los resultados del repertorio TCR mostraron que las pacientes MBRC presentaban mayor diversidad basal de TCR, y que el tratamiento inducía una expansión oligoclonal. Todos estos resultados sugieren que las pacientes con MBRC presentan un sistema inmunológico más preparado basalmente y que el tratamiento combinado produce una activación de este sistema, acompañada por una disminución de los mecanismos reguladores.
- Modification of breast cancer milieu with chemotherapy plus dendritic cell vaccine: an approach to select best therapeutic strategies(2023) Hato-Álvaro, L. (Laura); Espinos, J. (Jaime); Lozano, M.D. (María Dolores); Pérez-Solans, B. (Belén); Lopez-Diaz-de-Cerio, A. (Ascensión); Córdoba-Iturriagagoitia, A. (Alicia); Santisteban, M. (Marta); Inoges, S. (Susana); Guillen-Grima, F. (Francisco); Mejías-Sosa, L.D. (Luis D.); Idoate, M.A. (Miguel Ángel); Sala-Elarre, P. (Pablo); Cruz, S. (S.) de la; López-Janeiro, Á. (Álvaro)Background: The addition of dendritic cell vaccines (DCV) to NAC could induce immune responses in those patients with residual disease (RD) by transforming the tumor microenvironment. Methods: Core diagnostic biopsies and surgical specimens from 80 patients (38 in the vaccinated group plus NAC (VG) and 42 in the control group (CG, treated only with NAC) were selected. We quantify TILs (CD8, CD4 and CD45RO) using immunohistochemistry and the automated cellular imaging system (ACIS III) in paired samples. Results: A CD8 rise in TNBC samples was observed after NAC plus DCV, changing from 4.48% in the biopsy to 6.70% in the surgical specimen, not reaching statistically significant differences (p = 0.11). This enrichment was seen in up to 67% of TNBC patients in the experimental arm as compared with the CG (20%). An association between CD8 TILs before NAC (4% cut-off point) and pathological complete response in the VG was found in the univariate and multivariate analysis (OR = 1.41, IC95% 1.05-1.90; p = 0.02, and OR = 2.0, IC95% 1.05-3.9; p = 0.03, respectively). Conclusion: Our findings suggest that patients with TNBC could benefit from the stimulation of the antitumor immune system by using DCV together with NAC.
- Final results regarding the addition of dendritic cell vaccines to neoadjuvant chemotherapy in early HER2-negative breast cancer patients: clinical and translational analysis(Sage Journals, 2021) Hato-Álvaro, L. (Laura); Rodríguez-Espiteri, N. (Natalia); Pérez-Solans, B. (Belén); Sanchez-Bayona, R. (Rodrigo); Lopez-Diaz-de-Cerio, A. (Ascensión); Urrizola-Martínez, A. (Amaia); Toledo, E. (Estefanía); Santisteban, M. (Marta); Inoges, S. (Susana); Salgado, E. (Esteban); Mejías-Sosa, L.D. (Luis D.); Idoate, M.A. (Miguel Ángel); Olartecoechea, B. (Begoña)Background:Primary breast cancer (BC) has shown a higher immune infiltration than the metastatic disease, justifying the optimal scenario for immunotherapy. Recently, neoadjuvant chemotherapy (NAC) combined with immune checkpoint inhibitors has demonstrated a gain in pathological complete responses (tpCR) in patients with BC. The aim of our study is to evaluate the safety, feasibility, and efficacy of the addition of dendritic cell vaccines (DCV) to NAC in HER2-negative BC patients. Methods:Thirty-nine patients with early BC received DCV together with NAC conforming the vaccinated group (VG) and compared with 44 patients as the control group (CG). All patients received anthracyclines and taxanes-based NAC (ddECx4→Dx4) followed by surgery ± radiotherapy ± hormonotherapy. Results:The tpCR rate was 28.9% in the VG and 9.09% in the CG (p = 0.03). Pathological CR in the triple negative (TN) BC were 50.0% versus 30.7% (p = 0.25), 16.6% versus 0% in luminal B (p = 0.15), and none among luminal A patients in VG versus CG, respectively. Impact of DCV was significantly higher in the programmed cell death ligand 1 (PD-L1) negative population (p < 0.001). PD-L1 expression was increased in patients with residual disease in the VG as compared with the CG (p < 0.01). No grade ⩾3 vaccine-related adverse events occurred. With a median follow-up of 8 years, no changes were seen in event-free survival or overall survival. Phenotypic changes post DCV in peripheral blood were observed in myeloid-derived suppressor cells (MDSC), NK, and T cells. Increase in blood cell proliferation and interferon (IFN)-γ production was detected in 69% and 74% in the VG, respectively. Humoral response was also found. Clonality changes in TCR-β repertoire were detected in 67% of the patients with a drop in diversity index after treatment. Conclusion:The combination of DCV plus NAC is safe and increases tpCR, with a significant benefit among PD-L1-negative tumors. DCV modify tumor milieu and perform cellular and humoral responses in peripheral blood with no impact in outcome. Trial registration:ClinicalTrials.gov number: NCT01431196. EudraCT 2009-017402-36.