Ivars-Lleó, M. (Marta)
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- The involvement of ADAM10 in acantholysis in mucocutaneous pemphigus vulgaris depends on the autoantibody profile of each patient(Oxford, 2020) Ivars-Lleó, M. (Marta); España, A. (Agustín); Alzuguren, P. (Pilar); López-Zabala, M.J. (M. J.); Pelacho, B. (Beatriz); Lasarte, J.J. (Juan José)Background Acantholysis in pemphigus vulgaris (PV) may be triggered by desmoglein (Dsg) and non‐Dsg autoantibodies. The autoantibody profile of each patient results in distinct intracellular signalling patterns. Objectives Based on our previous findings, we aimed to elucidate whether PV acantholysis in a mouse model may be mediated by activation of a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10). Methods We used three PV‐IgG fractions from different patients containing high or low levels of anti‐Dsg1 and anti‐Dsg3 antibodies, and the presence or not of anti‐desmocollin (Dsc) antibodies, using a passive transfer mouse model of PV. Results Although all of the PV‐IgG fractions produced suprabasal acantholysis, only those containing anti‐Dsg1/3, but not anti‐Dsc2/3 antibodies, induced ADAM10 activation in a Src‐dependent way, and an increase in the epidermal growth factor (EGF) receptor ligands EGF and betacellulin (BTC). In contrast, the presence of anti‐Dsc2/3 antibodies, in addition to anti‐Dsg1/3, triggered earlier and ADAM10‐independent epidermal detachment, with no increase in EGF and BTC, which was associated with an earlier and more intense acantholysis. Conclusions All PV‐IgG fractions produced suprabasal acantholysis, but our results reveal that depending on the levels of anti‐Dsg antibodies or the presence of non‐Dsg antibodies, such as anti‐Dsc, more severe cell–cell epidermal detachment will occur at different times, and in an ADAM10‐dependent manner or not. Acantholysis in these different groups of patients with PV may be a consequence of the activation of specific intracellular mechanisms downstream of Autoantibodies binding to Dsg or non‐Dsg proteins, and therefore more specific therapeutic approaches in PV should be used.
- Implicación de ADAM10 en la acantólisis del pénfigo vulgar en un modelo murino(2020-01-30) Ivars-Lleó, M. (Marta); España, A. (Agustín); Lopez-Zabalza, M.J. (María Jesús)Como es sabido, la acantólisis en el pénfigo vulgar (PV) puede desencadenarse por anticuerpos desmogleínicos (Dsg) y anticuerpos no desmogleínicos (no-Dsg). El perfil de autoanticuerpos de cada paciente produce distintos patrones de señalización intracelular. En base a nuestros hallazgos previos, nuestro objetivo fue dilucidar si la acantólisis del PV en un modelo murino está mediada por la activación de ADAM10. Para llevar a cabo nuestro proyecto, utilizamos tres fracciones de IgG-PV de tres pacientes que contenían distintos niveles (altos o bajos) de anticuerpos anti-Dsg1 y anti-Dsg3, así como la presencia o no de anticuerpos anti-desmocolina (Dsc), utilizando un modelo murino de PV a través de la transferencia pasiva de anticuerpos. Nuestros resultados mostraron que, aunque todas las fracciones de IgG-PV produjeron acantólisis suprabasal, solo las que contenían anticuerpos anti-Dsg 1/3, pero no anti-Dsc 2/3, indujeron la activación de ADAM10 de una manera dependiente de Src, así como un aumento de dos ligandos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): EGF y betacelulina (BTC). En contraste con lo anterior, la presencia de anticuerpos anti-Dsc 2/3, además de anti-Dsg 1/3, desencadenó un desprendimiento epidérmico más temprano e independiente de ADAM10, sin aumento de los ligandos EGF y BTC, que se asoció con una acantólisis más precoz e intensa. En conclusión, todas las fracciones de IgG-PV produjeron acantólisis suprabasal, pero nuestros resultados revelan que dependiendo de los niveles de anticuerpos anti-Dsg o la presencia de anticuerpos no Dsg (como los anticuerpos anti-Dsc) tendrá lugar una acantólisis más severa en diferentes momentos y de una manera dependiente o no de la activación de ADAM10. La acantólisis en estos grupos diferentes de pacientes con PV puede ser por tanto consecuencia de la activación de mecanismos intracelulares específicos downstream de los autoanticuerpos que se unen a proteínas Dsg o no Dsg y, por lo tanto, deberían usarse enfoques terapéuticos más específicos en el PV. Nuestro estudio aporta el hallazgo de que en pacientes con PV con anticuerpos anti-Dsg3 y anti-Dsg1, pero sin anticuerpos anti-Dsc3, la activación de ADAM10 se induce de una manera dependiente de Src, junto con un aumento en los ligandos del receptor del EGFR, como son EGF y betacelulina. La presencia de anticuerpos anti-Dsc3 desencadena una acantólisis más precoz e independiente de ADAM10, sin aumentar los ligandos de EGFR, y se asocia con un desprendimiento epidérmico más severo. El mensaje traslacional que aporta nuestro estudio es el descubrimiento de una correlación molecular y fenotípica en los pacientes con PV ya que, en algunos pacientes con PV, la gravedad y el momento de la acantólisis parecen depender del nivel de anticuerpos anti-Dsg 1/3 (aunque también podrían participar otros anticuerpos aún no caracterizados). Estos pacientes con PV presentan una inhibición de la acantólisis por inhibidores de Src, ADAM10, EGF y EGFR. En otros pacientes, sin embargo, la presencia de anticuerpos no Dsg, como los anticuerpos anti-Dsc 2/3, produciría una acantólisis suprabasal independiente de ADAM10 más temprana y severa, y no responderían al efecto de esos inhibidores.
- Anti-desmocollin autoantibodies in autoimmune blistering diseases(Frontiers, 2021) Ivars-Lleó, M. (Marta); España, A. (Agustín); Mascaró-Galy, J.M. (José Manuel); Bosch-Amate, X. (Xavier); Iranzo, P. (Pilar)The presence of anti-desmocollin (Dsc) antibodies is rarely described in autoimmune blistering diseases patients. Moreover, several clinical phenotypes of pemphigus may be associated with these antibodies. In this review we analyze clinicopathological, immunologic and outcome features of anti-Dsc autoimmune blistering diseases patients, to improve their diagnosis and management. We conducted a systematic search of PubMed and Embase (1990-present) for studies reporting cases of autoimmune blistering diseases with anti-Dsc antibodies. We classified the selected patients as patients with exclusively anti-Dsc autoantibodies, and patients with anti-Dsc and other autoantibodies. Of 93 cases with anti-Dsc autoantibodies included, 38 (41%) had exclusively these antibodies. Only 18% of patients presented with the typical clinicopathological phenotype of pemphigus vulgaris or pemphigus foliaceous. Mucosal involvement was seen in approximately half of the patients. Up to 18% of cases were associated with neoplasms. Acantholysis was described in 54% of cases with histopathological information. Treatments and outcomes vary in the different clinical phenotypes. The presence of anti-Dsc antibodies must be suspected mainly in those patients with either atypical pemphigus, in special with clinical pustules, or in cases showing intraepithelial or dermal neutrophilic/eosinophilic infiltrate on histological examination and dual pattern by direct immunofluorescence examination.