Liver transarterial radioembolization is an effective method to treat inoperable primary or secondary liver cancers. It consists of infusing radiolabeled microspheres from a microcatheter placed on the hepatic artery. The microspheres are transported through the bloodstream ideally targeting only the tumor tissue embolizing it and releasing locally a tumoricidal radiation dose. A pretreatment is always done with macroaggregated albumin microparticles to observe the microsphere distribution before the treatment, but it is mandatory to replicate the exact conditions to ensure the pretreatment is an appropriate indicator to the treatment outcome. Bioengineering tools like Computational Fluid Dynamics or in vitro experiments are widely used to help with the radioembolization planning. The aim of this thesis is to analyze the microsphere distribution in the macro and micro scale of the hepatic artery using those bioengineering tools. CFD simulations show to be great surrogates of the treatment, and they could be used to find optimal treatment conditions.This requires several simulations under different operating conditions to choose the configuration that provides the desired results. However, each simulation lasts 1-2 days, being excessive to provide useful answers to the medical team. During this thesis the computational model was effectively optimized thanks (i) to the geometry truncation rule developed to reduce de computational domain without losing microsphere distribution prediction accuracy; (ii) to the analysis of the validity of considering blood as a Newtonian fluid, reducing the number of equations to be solved by the CFD model; and (iii) to the study of the convergence criterion based on the residuals absolute value reducing these values from 10-5 to 10-2 . After these optimizations, the simulations are 93 % less time consuming (2 h/simulation), being possible to develop a tool to simulate several working conditions in a single day. Besides, the influence of the microsphere concentration on their macroscale distribution was demonstrated using in silico models. It was observed and quantified the relation between the changes on the treatment vial concentration, and segmental microsphere concentration variation concluding that a direct relation happens between them. The possibility of modifying the microsphere concentration in blood by changing the infusion velocity was also demonstrated. Next, an in vitro microfluidic device and test procedure were developed to study how the blood flow rate and the microsphere concentration changes the microsphere behavior on the tissue deposition in terms of distal penetration and spatial distribution. It was observed that increasing the concentration causes a greater tumor target and more proximal occlusions but with an increase on the distal penetration. An increase in the blood flow rate also involves an increase in the tumor target and distal penetration. By joining both models, the whole hepatic artery tree could be modelized obtaining the treatment dosimetry and infusion conditions that provide the desired intervention’s outcome. Finally, concerning the balloon occluded intervention, a patient-inspired in vitro model was developed for the first time to study the complex phenomenon related to these interventions as the pressure gradient effect or the collateral vessels influence. An in silico model was also developed to replicate the experiments with an error of less than 4 percentage points and using this model the influence of the collateral vessel on the treatment efficacy was analyzed. The pressure gradient effect was successfully generated in both models, but the designed collateral vessel proved to be unsuitable to study their influence on the treatment by barely influencing the experiments.

Erradioenbolizazio transarteriala gibeleko lehen edo bigarren mailako minbizi operaezinak tratatzeko metodo eraginkorra da. Arteria hepatikoan kokatutako mikrokateter baten bidez mikroesfera erradioaktiboak injektatzean datza. Mikroesferak odolean zehar garraiatzen dira, baldintza idealetan tumore-ehunera soilik bideratuz, tumorea enbolizatu eta erradiazio tumorizida dosi batez erradiatuz. Makroagregatutako albumina mikropartikulak erabiliz aurretratamendu bat egiten da mikroesferen banaketa aurreikusteko. Hala ere, aurretratamendua tratamenduaren iragarle egokia dela bermatzeko, ezinbestekoa da baldintza zehatzak erreproduzitzea bi kasuetan. Bioingeniaritzako tresnak, hala nola Fluido Dinamika Konputazionala edo in vitro esperimentuak, asko erabiltzen dira erradioenbolizazioaren plangintzan laguntzeko. Tesi honen helburua gibeleko arteria sarean zehar mikroesferak makro eta mikro eskalan nola banatzen diren aztertzea da. Fluido dinamika simulazioak tratamenduaren iragarle onak direla zabalki ikusi da, tratamenduaren baldintza optimoak aurkitzeko erabil daitezkeelarik. Horretarako, baldintza ezberdinetako hainbat simulazio egin behar dira, konfigurazio optimoa bilatzeko. Hala ere, simulazio bakoitzaren iraupen luzea dela eta (1-2 egun/simulazioko), ez dira baliagarriak gaur egun mediku taldearentzat. Tesi horretan zehar, eredu konputazionala optimizatu zen, (i) mikroesferen banaketaren iragarpenean zehaztasuna galdu gabe domeinu konputazionala murrizteko garatu den geometriaren etendura-erregelari esker; (ii) odola fluido newtondartzat hartzea guztiz onargarria dela erakusten duen ikerketari esker; eta (iii) hondakinen balio absolutuan oinarritutako konbergentzia-irizpidearen azterketari esker, balio horiek 10-5tik 10-2 ra murrizteak simulazioaren iraupena murrizten duela erakutsiz. Optimizazio horiek aplikatu ondoren, % 93 murriztu da simulazio bakoitzaren iraupena (2 ordu/simulazioko), egun bakar batean simulazio ugari egingo dituen tresna bat garatzea posible izanik orain. Bigarren ikerketari dagokionez, mikroesferen kontzentrazioak makroeskalako banaketan duen eragina frogatu zen, in silico ereduak erabiliz. Era berean, tratamenduaren kontzentrazioan izandako aldaketen eta segmentu bakoitzaren sarrerako mikroesfera-kontzentrazioaren aldaketaren arteko erlazioa ikusi eta kuantifikatu zen, bien arteko erlazio zuzena aurkituz. Gainera, mikroesfera infusio-abiadura aldatuz odoleko kontzentrazioa aldatzeko aukera zegoela ere frogatu zen. Ondoren, in vitro gailu mikrofluidiko bat eta saiakuntza-prozedura bat ere garatu ziren odol-fluxuaren abiadurak eta mikroesferen kontzentrazioak beraien ehuneko portaera nola aldatzen duten aztertzeko, banaketa distal eta espazialari dagokienez. Kontzentrazioa handitzeak tumore-ehunean mikroesferen deposizioa handitzea dakarrela ikusi zen, gertuagoko oklusioak sustatuz eta barneratze distala handitzeaz gain. Odol-fluxua handitzeak ere tumore-ehunaren deposizioa eta barneratze distala handitzea dakar. Azkenik, lehen aldiz, pazientean inspiratutako in vitro eredu bat garatu zen mikrobaloi bidezko tratamenduei lotutako fenomeno konplexuak aztertzeko, hala nola presiogradientearen efektua edo alboko arteria adarren eragina. Bestalde, esperimentuak simulatzen dituen In silico eredu bat ere garatu zen, ehuneko 4 puntu baino gutxiagoko errore batekin, eta eredu hau erabiliz alboko arteria adarrek tratamenduaren eraginkortasunean duten eragina aztertu zen. Presio-gradientearen efektua arrakastaz sortu zen bi ereduetan, baina diseinatutako alboko arteria adarra ez zen egokia izan tratamenduan zuen eragina aztertzeko, esperimentuetan ia eraginik izan ez baitzuen.

La radioembolización transarterial hepática es un método eficaz para tratar los cánceres de hígado primarios o secundarios inoperables. Consiste en la inyección de microesferas radiomarcadas mediante un microcatéter colocado en la arteria hepática. Las microesferas se transportan por el torrente sanguíneo y, en condiciones ideales, se dirigen al tejido tumoral, embolizándolo y liberando localmente una dosis de radiación tumoricida. Se realiza un pretratamiento con micropartículas de albúmina macroagregadas para observar la distribución de las microesferas siendo obligatorio reproducir las condiciones exactas para garantizar que el pretratamiento sea un predictor adecuado. Las herramientas de bioingeniería como la Dinámica de Fluidos Computacional o los experimentos in vitro se utilizan ampliamente para ayudar en la planificación de la radioembolización. El objetivo de esta tesis es analizar la distribución de microesferas a macro y microescala de la arteria hepática utilizando dichas herramientas. Las simulaciones CFD han demostrado ser buenos predictores del tratamiento, y podrían utilizarse para encontrar las condiciones óptimas de la misma, pero debido a su larga duración (1-2 días/simulación), no son útiles para el equipo médico. Durante esta tesis se optimizó eficazmente el modelo computacional. (i) desarrollando una regla de truncamiento de la geometría para reducir el dominio computacional sin perder precisión en la predicción de la distribución de las microesferas; (ii) demostrando que la simplificación de considerar la sangre como un fluido newtoniano es completamente aceptable; y (iii) estudiando el criterio de convergencia basado en el valor absoluto de los residuos, reduciendo estos valores de 10-5 a 10-2 proporcionando una reducción de la duración de la simulación sin comprometer la predicción de la distribución. Tras aplicar estas optimizaciones, el tiempo de las simulaciones se ha reducido un 93 % (hasta 2 horas), siendo posible desarrollar una herramienta que realice varias simulaciones en un día. También se demostró la influencia de la concentración de microesferas en su distribución a macroescala utilizando modelos in silico. Se observó y cuantificó la relación entre los cambios en la concentración del vial del tratamiento y la variación de la concentración de microesferas en la entrada de cada segmento, descubriendo una relación directa entre ambas. Además, se demostró la posibilidad de modificar la concentración de microesferas en sangre cambiando la velocidad de infusión. Después, se desarrolló un dispositivo microfluídico in vitro y un procedimiento de ensayo para estudiar cómo la velocidad de flujo sanguíneo y la concentración de microesferas modifican el comportamiento de las mimas en la deposición en el tejido (penetración distal y distribución espacial). Se observó que el aumento de la concentración provoca un aumento en la deposición de microesferas en tejido tumoral, fomenta oclusiones proximales y un aumento de la penetración distal. El aumento del flujo sanguíneo también implica un aumento de la deposición en tejido tumoral y de la penetración distal. Por último, se desarrolló por primera vez un modelo in vitro inspirado en paciente para estudiar los complejo fenómenos relacionados con las intervenciones de microbalón como el efecto del gradiente de presión o la influencia de los vasos colaterales. Mediante un modelo in silico se replicaron los experimentos (con un error inferior a 4 puntos porcentuales) y se analizó la influencia de los vasos colaterales en la eficacia del tratamiento. El efecto del gradiente de presión se generó con éxito en ambos modelos, pero el vaso colateral diseñado resultó inadecuado para el estudio de su influencia en el tratamiento, ya que apenas incidió en los experimentos.