Aplicación de Machine Learning y análisis PK/PD a programas de tratamiento neoadyuvante en pacientes con adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado

Abstract

INTRODUCCIÓN El cáncer de páncreas (CP) constituye la cuarta causa de muerte por cáncer en Europa y Estados Unidos. El 50% de los pacientes con CP presentan enfermedad metastásica al diagnóstico, mientras que tan solo el 10-20% se consideran resecables. El abordaje quirúrgico continúa siendo el único tratamiento potencialmente curativo en CP. Sin embargo, incluso en los pacientes operados, el pronóstico sigue siendo desalentador. La búsqueda de estrategias de mejora en este contexto oncológico se ha convertido en un foco de estudio prioritario. ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE EN PACIENTES CON CP RESECABLE Entre octubre de 2005 y mayo de 2016, 40 pacientes con CP resecable fueron tratados con neoadyuvancia (poli-quimioterapia, seguido, en caso de respuesta o estabilidad de la enfermedad, de quimio-radioterapia). En relación con la poli-quimioterapia (PQT), en 14 pacientes (35%) se administró mFOLFOXIRI, en 21 pacientes (52,5%) GEMOX-Capecitabina, y en 5 pacientes (12,5%) GEMOX. Durante la PQT, todos los pacientes experimentaron algún tipo de toxicidad grado 1 2 y 16 pacientes (40%) presentaron al menos una toxicidad grado 3 - 4. Treinta y siete pacientes (92,5%) recibieron quimio-radioterapia (QRT). En el 54% de los casos la radioterapia se administró con técnica 3D y en el 46% de los casos mediante técnica IMRT. Durante la QRT, 11 pacientes (29,7%) presentaron algún tipo de toxicidad grado 3. En total, 36 pacientes fueron intervenidos (90%), y en todos ellos se consiguió una cirugía R0. Tras la cirugía, 9 pacientes (22,5%) recibieron tratamiento adyuvante. La mediana de seguimiento fue de 33,5 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y de supervivencia global (SG) fue de 18 meses y 39 meses, respectivamente. ANÁLISIS IN SILICO MEDIANTE ALGORITMOS DE MACHINE LEARNING PARA GENERAR UN MODELO POBLACIONAL DE PREDICCIÓN INDIVIDUAL DE RECAÍDA A 2 AÑOS EN PACIENTES CON CP RESECADOS TRAS TRATAMIENTO NEOADYUVANTE Entre septiembre de 2005 y noviembre de 2016, 45 pacientes con CP fueron intervenidos tras neoadyuvancia. El mejor modelo poblacional de predicción de recaída a dos años fue el de Regresión Logística, con una Tasa de Acierto del 71%, una Sensibilidad del 70%, una Especificidad del 73% y una media de ABC de 0,75. Las variables que deben formar parte del modelo son: Factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) durante la quimioterapia neoadyuvante: SI / NO Número de ganglios linfáticos resecados Invasión perineural: SI / NO Márgenes quirúrgicos: R0 / R1 Sobre el modelo de Regresión Logística se realizó una validación externa, determinando una capacidad predictiva a nivel individual del 64%. ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE LA MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA DEL 5-FLUOROURACILO ADMINISTRADO DENTRO DEL ESQUEMA mFOLFOXIRI EN CP Entre diciembre de 2011 y septiembre de 2016, 25 pacientes con CP fueron intervenidos tras neoadyuvancia con monitorización cinética del 5-Fluorouracilo. Veinte pacientes (80%) recibieron mFOLFOXIRI seguido de quimio-radioterapia, y 5 pacientes (20%) recibieron mFOLFOXIRI como única modalidad de tratamiento neoadyuvante. Por extrapolación de estudios en cáncer de colon y ORL, se estableció un rango diana de Área Bajo la Curva (ABC) de entre 20 y 35 mcg*h/mL. El estudio determinó que la monitorización terapéutica del 5-Fluorouracilo dentro del esquema mFOLFOXIRI en CP es factible en la práctica clínica diaria, permitiendo ajustes posológicos estrechos del mismo dentro del rango de ABC preestablecido. No se encontró una asociación estadística entre ABC, perfil de toxicidad y SG. Sin embargo, los pacientes con un ABC >/= 27 mcg*h/mL tras el segundo ciclo monitorizado presentaron una SLP de 33,5 meses frente a los 14,5 meses de aquellos pacientes con un ABC < 27 mcg*h/mL, diferencias que tendían a la significación estadística.