On mechanisms underlying efficacy and safety in cancer immunotherapy

Abstract

La inmunoterapia del cáncer basada en el bloqueo de puntos de control ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, es necesario profundizar en los factores que afectan a su eficacia y seguridad para poder conseguir mejorar las estrategias terapéuticas actuales. Para contribuir al estudio de los factores que afectan a la eficacia de la inmunoterapia, nos hemos centrados en estudiar si la muerte celular mediada por células citotóxicas es inmunogénica. La respuesta inmune frente al cáncer se conceptualiza con el ciclo de inmunidad y cáncer. Un paso esencial en esta interpretación es que los antígenos liberados por los tumores son presentados por las células dendríticas a las células T naïve o de memoria en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. Actualmente se desconoce si la muerte de las células tumorales resultante de la citotoxicidad, mediada por las células T o los linfocitos NK, es realmente inmunogénica. Observamos en cocultivos de células tumorales y células citotóxicas efectoras, la presencia de marcadores de muerte celular inmunogénica como la exposición de calreticulina y la proteína soluble HMGB1. Las células de cáncer de colon MC38 transfectadas con OVA, pulsadas exógenamente para presentar el epítopo gp100, son destruidas en cultivo por células T CD8 con TCR transgénico específicas de gp100 de ratón. La inmunización de ratones con las células destruidas resultantes induce la propagación del epítopo como se observa mediante la detección de células T específicas de OVA y rechazo de células de linfoma EG7. Se observaron resultados similares en ratones inmunizados con restos celulares generados por citotoxicidad mediada por células NK. Los ratones deficientes en células dendríticas dependientes de BATF3 (cDC1) no logran desarrollar una respuesta anti-OVA cuando se inmunizan con células tumorales destruidas por linfocitos citotóxicos. En línea con esto, las células dendríticas cDC1 cultivadas pueden presentar el antígeno de las células tumorales destruidas por citotoxicidad con linfocitos T CD8. Tomados en conjunto, estos resultados respaldan que una respuesta inmune antitumoral citotóxica en curso puede conducir a la muerte inmunogénica de las células tumorales. Por otra parte, se estudiaron factores que afectan a la seguridad del tratamiento. La inmunoterapia dirigida a PD-1 y CTLA-4 con Nivolumab e Ipilimumab logra una notable eficacia contra el melanoma, el carcinoma de células renales y el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Sin embargo, se asocia a eventos adversos inmunes frecuentes, graves y limitantes de dosis, que requieren reducciones de la dosis de Ipilimumab. En ratones tratados conjuntamente con anticuerpos monoclonales anti-PD-1 y anti-CTLA-4, se exacerba la colitis autoinmune concomitante a la eficacia terapéutica en modelos de cáncer trasplantables. El tratamiento previo con inhibidores de TNF mejora la colitis y mejora inesperadamente la eficacia antitumoral. Curiosamente, el eje inflamatorio de TNF está hiperactivado en el intestino de pacientes que sufren colitis después del tratamiento con Ipilimumab más Nivolumab. El bloqueo profiláctico del TNF humano mejora la colitis y la hepatitis inducida por el PBMCs humanas exacerbadas por el tratamiento conjunto con Ipilimumab más Nivolumab, al tiempo que preserva el control inmunoterapéutico de los tumores xenoinjertos. Estos resultados presentan estrategias clínicamente viables para disociar la eficacia y la toxicidad en el uso del bloqueo combinado de puntos de control inmunitario para la inmunoterapia del cáncer.