Identification of novel oncogene dependencies in mutant KRAS-driven epithelial tumours: the role of the transcription factor FOSL1

Abstract

KRAS representa el oncogén más frecuentemente mutado en varios tumores sólidos como el adenocarcinoma de pulmón (ACP), el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) y el carcinoma de vías biliares o colangiocarcinoma (CCA), donde se asocia con mal pronóstico por falta de opciones curativas. En este trabajo se ha identificado, mediante una nueva estrategia multimodal que integra transcriptómica inter-especies y una aproximación bioinformática de datos clínicos de múltiples tipos tumorales dirigidos por KRAS, una huella de genes críticamente convergentes y necesarios para la homeostasis tumoral (Vallejo y cols., Nature Communications, 2017). La disección funcional-mecanística identificó a FOSL1 como una vulnerabilidad en tumores de ACP, ADP y CCA dirigidos por la mutación de KRAS. FOSL1 (Fos-like antigen 1) o FRA1 (Fos-related antigen 1) pertenece una familia de factores de transcripción que forma dímeros con miembros de la familia JUN para constituir el complejo transcripcional AP1, lo que conlleva la regulación de distintas funciones celulares. El presente trabajo muestra que la inhibición tanto in vitro como en modelos de ratón xenotransplantados, perjudica preferencialmente a la proliferación de las células KRAS mutantes de ACP y de CCA, retrasando y disminuyendo la formación y proliferación de los tumores. Su efecto está asociado a un arresto en fase G2/M del ciclo celular y un aumento de la apoptosis. Además, la depleción de FOSL1 en Modelos de Ratón Modificados Genéticamente de ACP y CCA aumenta la supervivencia global y reduce la carga tumoral de los ratones. A nivel funcional, FOSL1 regula la expresión de factores de transcripción (FOXM1) y de quinasas centrales (AURKA y PLK1) de la progresión G2-M en tumores de pulmón y páncreas con KRAS mutado. En CCA, FOSL1 regula además el metabolismo celular a través del control de genes implicados en la síntesis de colesterol y mevalonato (HMGCS1). La inhibición in vitro de los diferentes efectores de FOSL1 reduce la proliferación de las células KRAS mutantes de ACP y de CCA, demostrando la relevancia funcional de FOSL1 en este tipo de tumores. Finalmente, el trabajo muestra cómo la inhibición farmacológica concomitante de efectores aguas arriba y aguas abajo de FOSL1 como AURKA y MEK en células de ACP KRAS-mutantes presenta efectos antitumorales sinérgicos in vitro. Además, su combinación en modelos xenoinjertados de ratón con células de ACP de pulmón KRAS-mutantes induce una mayor reducción del volumen tumoral comparado con la administración individual de cada inhibidor. En resumen, el trabajo aporta información funcional y mecanística que podría ser transladada para el tratamiento de pacientes de ACP y CCA con mutaciones en el oncogén KRAS.