Evaluación de enfermedad mínima residual en mieloma múltiple: nuevos algoritmos para la estratificación pronóstica de pacientes mediante citometría de flujo multiparamétrica

Abstract

Vivimos en una época de notable progreso en el mieloma múltiple (MM) con la aprobación de un emergente conjunto de fármacos con nuevos mecanismos de acción que están demostrando ser de gran eficacia, con una supervivencia significativamente más prolongada de los pacientes, que ha permitido el diseño de estrategias de tratamiento más complejas y largas, y ha evidenciado la necesidad de disponer nuevos subrogados de supervivencia para agilizar la aprobación de nuevos fármacos. En los últimos años, la evaluación de enfermedad mínima residual (EMR) se ha postulado como uno de los factores pronósticos más potentes para supervivencia. De forma paralela, a mayor eficacia de los nuevos fármacos también surgió la necesidad de desarrollar técnicas de detección de EMR más sensibles. Así, la citometría de flujo multiparamétrica (CFM) ha evolucionado, desde una CFM de 4 colores de primera generación hasta la más reciente NGF, pasando por la CFM de 8 colores de segunda generación, que sigue siendo ampliamente utilizada hoy en día en numerosos laboratorios. Aunque se presuponía una mejoría en la sensibilidad con la CFM de segunda generación comparado con la de primera, aún no había sido determinado, ni su posible significado clínico. Al aplicar el límite de detección alcanzado en la CFM de primera generación (10-4), más del 30% de los pacientes con EMR positiva detectable mediante CFM de segunda generación eran clasificados erróneamente como EMR negativa. Además, la CFM de segunda generación tenía mayor precisión (96%) en la identificación de células plasmáticas (CPs) patológicas frente a la de primera (84%). Observamos que la evaluación de EMR con CFM de segunda generación es clínicamente relevante, ya que la detección de EMR con una sensibilidad mayor que 10-4 permite identificar un grupo de pacientes, con EMR positiva en niveles entre 10-4 y 10-5, con menor supervivencia que los pacientes con EMR negativa o inferior a 10-5, y similar a la de los pacientes con EMR positiva igual o superior a 10-4. En pacientes candidatos a trasplante el valor pronóstico de la monitorización de EMR ha sido demostrado de forma contundente, pero los estudios realizados en pacientes no candidatos a trasplante, en los cuales es de mayor importancia conseguir un balance entre la eficacia y la toxicidad en el tratamiento, han sido menos numerosos y el significado de la EMR en éstos era todavía incierta. Estudiamos el valor de la monitorización de EMR en pacientes mayores de 65 años, y observamos que aquellos con EMR negativa tuvieron un tiempo hasta la progresión (TTP) significativamente más prolongado comparado con pacientes con EMR positiva. Por lo tanto, la monitorización de EMR en pacientes mayores también es informativa y nos lleva a plantear que la eliminación de EMR podría ser considerada como una finalidad clínica en pacientes mayores. Como consecuencia del desarrollo de técnicas de detección de EMR más sensibles, el número de casos con EMR positiva se ha mantenido estable pese a la mayor eficacia de los tratamientos actuales. Aunque, los pacientes con EMR negativa alcanzan una mayor supervivencia comparado con los que tienen EMR positiva, también entre los pacientes con EMR positiva se han observado grupos de pacientes con distinto pronóstico. Con estas premisas, buscamos biomarcadores capaces de identificar, entre pacientes con EMR positiva, distintos grupos en función del riesgo de recaída y fallecimiento. La monitorización de EMR mediante CFM permite a la vez la caracterización fenotípica de las CPs clonales y la caracterización del perfil inmune. De esta forma, por un lado, descubrimos que los pacientes con EMR positiva con perfil fenotípico CD38low CD81+ CD117- tenían un riesgo significativamente mayor de progresión o fallecimiento, y que los pacientes con un perfil inmune singular tras tratamiento, caracterizado por una regeneración de linfocitos B maduros más prominente, experimentaban una supervivencia prolongada a pesar de tener EMR positiva.