Development of an in-vivo platform to evaluate the PK-PD relationship of an anti-PD-L1 mAb in a syngeneic mouse model of melanoma
Palabras clave : 
Melanoma
Materias Investigacion::Ciencias de la Salud::Oncología
Fecha incorporación: 
7-dic-2017
Fecha de la defensa: 
28-sep-2017
Cita: 
CONTRERAS SANDOVAL, Ana Margarita. "Development of an in-vivo platform to evaluate the PK-PD relationship of an anti-PD-L1 mAb in a syngeneic mouse model of melanoma". Garrido, M.J. (dir.). Tesis doctoral. Universidad de Navarra, Pamplona, 2017.
Resumen
La inmunoterapia contra el cáncer representa uno de los campos de investigación más recientes para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento y lograr la cura de esta enfermedad. La investigación y conocimiento más profundo sobre la inmunología tumoral ha llevado a destacar la función del sistema inmunológico en el control de la proliferación tumoral y por lo tanto, su potencial como diana terapéutica. Con el fin de mejorar los resultados clínicos, la caracterización farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de anti-PD-1/PD-L1 mAbs o combinaciones inmunoterapéuticas, podría ayudar a establecer regímenes de dosificación adecuados e identificar aquellos biomarcadores asociados a la PD para poder seleccionar lo antes posible a los pacientes que se puedan beneficiar de estas terapias. En este sentido y con el fin de explorar, evaluar y caracterizar el perfil PD y la relación PK-PD de un anti-PD-L1 mAb, en el presente trabajo se ha desarrollado una plataforma pre-clínica in-vitro/in-vivo utilizando un modelo de melanoma singénico de ratón con células B16-OVA. Los resultados in-vitro han demostraron que el anti-PD-L1 mAb se unió específicamente al PD-L1. Esta interacción fue compatible con un mecanismo de bloqueo del ligando por parte del mAb a nivel de la membrana celular, seguido por la internalización del complejo ligando mAb. De este modo, el anti-PD-L1 mAb ejerció un efecto específico sobre la disponibilidad celular del PD-L1, regulando negativamente la recuperación de la expresión del ligando. Dicha acción resultó ser dependiente de la concentración de mAb y del tiempo de exposición a éste. Adicionalmente, la terapia con anti-PD-L1 presentó una capacidad anti-tumoral y aumento de la tasa de supervivencia en ratones con tumores B16-OVA. Este efecto fue independientemente del tamaño tumoral inicial. Además, no se observó de forma clara una relación dosis-respuesta para el efecto anti-tumoral, aunque los niveles del anticuerpo en tumor, sí mostraron una relación lineal con la dosis. La respuesta anti-tumoral inducida por la administración de anti-PD-L1 mAb produjo una rápida infiltración linfocitaria del tumor caracterizada por un incremento de los linfocitos CD8+ específicos de tumor (OVA-CD8+), lo que sugiere una mejora de la respuesta inmune intra-tumoral. De hecho, el perfil temporal de respuesta de estos linfocitos OVA-CD8+ se correlacionó con los perfiles de concentraciones del anticuerpo en tumor y de los linfocitos periféricos medidos en sangre (PBL). Estos resultados sugieren que los PBLs podrían ser posibles biomarcadores de la actividad terapéutica de anti-PD-L1 mAb. Sin embargo, estudios adicionales serían necesarios para establecer relación entre anti-PD-L1 mAb y los cambios en PBLs. Finalmente, la integración de todos los datos obtenidos in-vitro e in-vivo se utilizaron para el desarrollo de un modelo PK-PD capaz de relacionar las concentraciones del anticuerpo con el efecto anti-tumoral desencadenado. Este modelo se basó en el modelo de Simeoni y colaboradores para describir el crecimiento tumoral, mientras que la actividad terapéutica se describió a través de un compartimento de retraso que puede estar asociado, como proceso esencial, a la unión del anticuerpo al ligando y la posterior internalización del complejo. Paralelamente, a este mecanismo se le asoció otro derivado de la propia capacidad del tumor de promover la inhibición de la proliferación de las células tumorales, debido a las alteraciones del ambiente tumoral. Por tanto, se puede concluir que el anti-PD-L1 mAb fue capaz de inducir un efecto anti-tumoral mediado por la activación de la respuesta inmune a nivel del tumor, la cual pareció promover un efecto modulador sobre su proliferación.

Ficheros en este registro:
Fichero: 
Tesis_Contreras.pdf
Descripción: 
Tamaño: 
12,22 MB
Formato: 
Adobe PDF
Embargo: 
El fichero será visible a partir del 28-sep-2019


Los ítems de Dadun están protegidos por copyright, con todos los derechos reservados, a menos que se indique lo contrario.