DA - Medicina - Tesis doctorales
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Results
- Disección mecanística del fracaso loco-regional en cáncer de mama(Universidad de Navarra, 2022-07-15) Ruiz-Fernandez-de-Cordoba, B. (Borja); Lecanda, F. (Fernando); Martínez, R. (Rafael)El cáncer de mama es el más frecuente a nivel mundial en ambos sexos, siendo el que presenta mayor índice de mortalidad en mujeres. En 2020 se diagnosticaron un total de 2.261.419 de nuevos casos en mujeres y se declararon 684.996 muertes a nivel global. En Europa, el 25,8% de los cánceres diagnosticados fueron de mama y causaron un 16,3% de los fallecimientos. En España, se diagnosticaron 34.088 nuevos casos de cáncer de mama y se registraron 6.606 fallecimientos, solo por detrás del cáncer colorrectal. La mayoría de las muertes de cáncer de mama se producen como consecuencia de su diseminación. Actualmente el 63% de los tumores se diagnostican como localizados con una supervivencia a 5 años del 98,9%, y un 30% son diagnosticados como regionales (extendidos hacia los nódulos linfáticos) con una supervivencia a 5 años del 85,7%. La supervivencia desciende al 28,1% cuando se diagnostican como distal o metastásico
- Monitorización de la respuesta inmune inducida en pacientes con cáncer de mama sin sobreexpresión de HER2 tras el tratamiento estándar combinado con vacunas de células dentríticas pulsadas con lisados tumorales autólogos(Universidad de Navarra, 2022-07-05) Hato-Álvaro, L. (Laura); Santisteban, M. (Marta); Inoges, S. (Susana)El cáncer de mama (CM) constituye el cáncer más frecuente en mujeres, así como la principal causa de muerte por cáncer. La mortalidad ha disminuido en los últimos años, sobre todo debido a una detección precoz, y a nuevas terapias sistémicas más individualizadas. Sin embargo, a pesar de la innovación terapeútica, un tercio de las pacientes potencialmente curables siguen recayendo y fallecen. Dada la implicación del sistema inmune en el desarrollo y en el control de los tumores, en los últimos años, se ha puesto especial interés en el desarrollo de estrategias de inmunoterapia. Una de las posibles estrategias de inmunoterapia es la vacunación con células dendríticas (CDs). Se han llevado a cabo numerosos ensayos clínicos con estas vacunas y se puede concluir que esta estrategia es segura, bien tolerada y que no produce efectos adversos importantes. En el año 2010 se inició en la CUN un ensayo clínico con vacunas de CDs autólogas combinadas con el tratamiento estándar en pacientes con CM localizado sin sobreexpresión de HER2 (TN y luminales) para evaluar el posible efecto sinérgico de la inmunoterapia activa con el tratamiento estándar (NCT01431196). El protocolo de este ensayo consiste en tratamiento convencional para estos tumores (quimioterapia secuencial neoadyuvante con antraciclinas en dosis densas y taxanos, cirugía, radioterapia ± hormonoterapia) más vacuna de CDs autólogas maduras pulsadas con lisado tumoral autólogo. En este ensayo se reclutaron 22 pacientes, de las cuales 20 pacientes fueron evaluables. El objetivo de esta tesis es monitorizar la respuesta inmune en sangre periférica inducida por el tratamiento combinado. Para ello, se utilizaron muestras de suero y células mononucleadas aisladas de sangre periférica (PBMCs) obtenidas en diferentes momentos del tratamiento. Se realizó caracterización fenotípica de las PBMCs, estudio del patrón de citoquinas en suero, determinación de anticuerpos frente a antígenos tumorales, ensayos in vitro de reestimulación de PBMCs y estudio del repertorio TCR de linfocitos T (LT). Para analizar los resultados, las pacientes se clasificaron en 2 grupos en función de la respuesta clínica alcanzada: muy buena respuesta clínica (MBRC) (grado IV/V Miller&Paine tumor; A/D/- ganglios linfáticos centinela), y no muy buena respuesta clínica cuando no alcanzan esta respuesta. El 35% de las pacientes fueron clasificadas como MBRC. Los resultados de la caracterización fenotípica mostraron que las pacientes MBRC presentaban basalmente mayores niveles de LT CD4 efectores y memoria efectora y menor expresión de LAG3 en LT CD4 y CD8. Al analizar los cambios inducidos por el tratamiento en todas las pacientes se observó una disminución porcentual de LT, con aumento de linfocitos B, aumento de células NK CD16, disminución de LT reguladores y de células mieloides supresoras, aumento de HLADR en LT CD4 y CD8, y disminución de PD1 y TIM3 en LT CD8. Los resultados de las citoquinas mostraron que las pacientes MBRC presentaban mayor concentración basal de IL1b e IL7, y una disminución significativa de IFNg e IL6 en todas las pacientes con el tratamiento. En los resultados de respuesta celular específica se observó aumento de proliferación linfocitaria por ensayo de incorporación de timidina tritiada y de células productoras de IFNg mediante ELISPOT con el tratamiento. Este comportamiento se daba en un mayor número de pacientes MBRC, y en el caso de la proliferación, en más pacientes con subtipo TN. Se detectó respuesta humoral en el 50% de las pacientes. Por último, los resultados del repertorio TCR mostraron que las pacientes MBRC presentaban mayor diversidad basal de TCR, y que el tratamiento inducía una expansión oligoclonal. Todos estos resultados sugieren que las pacientes con MBRC presentan un sistema inmunológico más preparado basalmente y que el tratamiento combinado produce una activación de este sistema, acompañada por una disminución de los mecanismos reguladores.
- Estudio de factibilidad, seguridad y eficacia de la irradiación ultra-acelerada de mínimo volumen empleando técnica de braquiterapia perioperatoria en cáncer precoz de mama(Universidad de Navarra, 2022-01-21) Gimeno-Morales, M. (Marta); Martinez-Regueira, F. (Fernando); Cambeiro, M. (Mauricio)Durante la última década, ha existido un continuo interés en acortar la duración de los tratamientos de irradiación adyuvante en el cáncer precoz de mama, tanto para WBRT como para APBI.En el escenario de la APBI, una nueva generación de esquemas se definen como esquemas ultracortos o ultra-acelerados y tienen como objetivo administrar 3-4 fracciones en 2 días. A este respecto, novedosas estrategias han sido investigadas bajo experiencias institucionales con con técnica de braquiterapia con balón (Mammosite® o Contura®) que administran 21 Gy y 28 Gy administrados en 3 y 4 fracciones.Un estudio con implante intersticial multicatéter perioperatorio o postoperatorio que administra una dosis de 22,35 Gy y 25 Gy en 3 y 4 fracciones y otro estudio con dosis única de 16 Gy o 18 Gy también con implante intersticial multicatéter perioperatorio o postoperatorio. En el momento del diseño del estudio, no existía ningún estudio que implemente en su diseño, no solo un esquema ultra-acelerado, con el objetivo de reducir la duración del tratamiento; sino que también reduzca los volúmenes subsidiarios de irradiación a través de una innovación técnica en el diseño de implante de braquiterapia intersticial.En base a los resultados de la experiencia institucional previa publicados por Cambeiro et al., en 2017 nuestro grupo inició un programa de hipofraccionamiento extremo con irradiación ultra-acelerada fraccionada de mínimo volumen, previa realización de un implante intraoperatorio mínimamente invasivo durante la cirugía conservadora (MITBI&4f-AMBI).El programa MITBI&4f-AMBI ofrece una triple selección de pacientes establecida a lo largo de tres etapas bien diferenciadas (preoperatoria, intervencionista y postoperatoria) selecciona a pacientes con excelente pronóstico, para las cuales un tratamiento de irradiación de mínimo volumen es una alternativa que optimiza la logística y reduce el sobretratamiento.El implante MITBI asegura una discriminación topográfica de alta precisión en el reconocimiento intraoperatorio del lecho tumoral subsidiario a implante y reduce la invasividad frente al implante postoperatorio.La innovación técnica en el diseño de implante presenta una tasa de complicaciones perioperatorias del 11% similar a la reportada en el programa institucional previo FHIOMBI&PHDRBT.Tras implantar, tratar y analizar a 60 pacientes con cáncer precoz de mama, candidatas a irradiación parcial, el esquema ultra-acelerado aplicado en el programa MITBI&4f-AMBI acorta en un 60%, el número de fracciones y los días de tratamiento de irradiación, y en un 27% la duración de permanencia de implante y de tratamiento local con respecto al programa previo con esquema en 10 fracciones.El volumen de irradiación (V100) resultante se limita a 27,6cc, que representa el 5% del tejido mamario remanente, lo que implica una reducción de dosis recibida a los OAR en relación a otras modalidades de APBI y define el concepto de irradiación de mínimo volumen.La tasa de toxicidad RTOG aguda G1 se limita a 11%, sin documentar toxicidad G2 o superior.Crónicamente, la tada de txicidad G1 reportada asciende al 36%, siendo no superior a las documentadas con fraccionamiento clásico.Con una mediana de seguimiento de 25 meses, los resultados de control oncológico no ofrecen un exceso de recurrencias respecto al estudio institucional con fraccionamiento convencional, ni al resto de estudios de referencia.La tasa de control en cualquier parte de la mama a tres años es del 97%.La irradiación de mínimo volumen con un esquema ultra-acelerado (4f-AMBI) ofrece un resultado estético bueno o excelente en un 94,5% de las pacientes, sin ser inferior a la experiencia institucional previa, ni a los estudios de referencia.El programa MITBI&4f-AMBI instaura una estrategia de eficiencia y desescalada en términos logísticos, técnicos y dosimétricos, así como adecúa el tratamiento óptimo de irradiación adyuvante al riesgo individual de las pacientes.