DA - Medicina - Tesis doctorales

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2020 - 2024126

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Start date: 2020Subject search.filters.subject.Ciencias de la Salud

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    Efectos de la estimulación magnética estática sobre la actividad oscilatoria cortical, motora y auditiva
    (2024-10-25) Azcona-Ganuza, G. (Gurutzi); Alegre-Esteban, M. (Manuel)
    La neuromodulación no invasiva es un campo en expansión dentro de la neurociencia clínica, fundamentalmente debido a su uso como tratamiento de varias patologías. En el presente trabajo, se ha empleado una forma de neuromodulación no invasiva, un campo magnético estático, cuyos efectos en corteza motora, visual y somatosensorial han siendo demostrados previamente. Sin embargo, sigue existiendo un largo camino en la investigación de su verdadero mecanismo de acción para un uso terapéutico definitivo del mismo. En la primera parte de esta introducción, hablaremos del significado de la neuromodulación, la plasticidad neuronal y sus implicaciones en la práctica clínica. A continuación, describiremos las técnicas de neuromodulación no invasiva más estudiadas y sus aplicaciones, así como el emergente uso de los campos magnéticos estáticos como técnica novedosa. En el segundo apartado hablaremos del proceso motor y la actividad oscilatoria que se genera en la corteza motora durante el mismo. Describiremos las técnicas para poder realizar su registro y analizaremos los efectos que los campos magnéticos estáticos ejercen sobre este proceso. Finalmente, se describirá la corteza auditiva y las principales respuestas neurofisiológicas que pueden registrarse en ella, así como su implicación en el tinnitus. Los mecanismos fisiopatológicos de este trastorno no han sido identificados con claridad y los tratamientos propuestos han sido poco efectivos, aunque la neuromodulación no invasiva muestra resultados prometedores pendientes de confirmación en estudios más detallados.
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    Phenotypic Characterization of Immune Dysfunction in Patients with Hematological Malignancies and Biomarkers to Predict SARS-CoV-2 Vaccine Effectiveness
    (2024-10-18) Tamariz-Amador, L.E. (Luis Esteban); Rodriguez-Otero, P. (Paula); Paiva, B. (Bruno)
    El pronóstico desfavorable de COVID-19 en pacientes con neoplasias hematológicas está bien establecido. Existe en ellos una reducción en la efectividad de las vacunas contra el SARS-CoV-2. La disponibilidad de nuevas inmunoterapias ha intensificado los esfuerzos de investigación para mejorar nuestra comprensión de su estado inmunológico, y utilizar ese conocimiento hacia enfoques más individualizados con menor riesgo de eventos adversos como infecciones graves. Hasta donde sabemos, no había datos suficientes sobre el panorama inmunológico de los pacientes hematológicos antes de la vacunación, ni si podría ayudar a descifrar los mecanismos subyacentes a la falta de respuesta y, en última instancia, predecir la seroconversión. La mayoría de los estudios de perfil inmunológico han analizado muestras de médula ósea. Por el contrario, la comprensión de la arquitectura celular en la sangre periférica se limita a unos pocos estudios. Aquí, exploramos el perfil inmunológico mediante técnicas multidimensionales y computacionales para caracterizar 56 subconjuntos de pacientes hematológicos, antes de la vacunación, la mayoría de los cuales (73%) se encontraron alterados en MM en comparación con HCP mayores de 50 años. Estos análisis también expusieron la extensión de la inmunosupresión inducida por el tratamiento contra el cáncer y descubrieron que la disregulación inmunológica está presente antes y persiste después de la terapia. Nuestros resultados se tradujeron en puntos de corte para el uso generalizado de nuevos biomarcadores inmunológicos para predecir la respuesta de anticuerpos después de la vacuna contra COVID-19, en pacientes hematológicos. Al mismo tiempo, estos análisis proporcionaron un atlas de la composición inmunológica en la sangre de pacientes con B-CLPD y MM y cómo afecta la eficacia de estrategias de vacunación como la de COVID-19. Informamos sobre las tasas de seroconversión y los niveles de IgG contra el fragmento RBD de la glicoproteína Spike, que es el principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes. Las tasas de seroconversión entre pacientes con MM y B-CLPD no fueron considerablemente diferentes, pero la inmunogenicidad fue significativamente más débil en aquellos con MM. Mientras que las tasas de seroconversión fueron similares entre pacientes que nunca recibieron terapia contra el cáncer y aquellos que estaban fuera de tratamiento, la producción de anticuerpos estaba afectada en estos últimos. Analizamos otras formas de inmunidad, como las células T de memoria específicas de SARS-CoV-2. Es destacable que se haya detectado una respuesta reducida de células T, en comparación con individuos sanos y pacientes con cáncer sólido, en aquellos con malignidades hematológicas después de la vacunación contra el SARS-CoV-2. En nuestro estudio, el compartimento de células T estaba menos alterado, lo que se correlacionó con un porcentaje adecuado de células T CD8+ específicas de SARS-CoV-2. Descubrimos la presencia de un inmunotipo distinto que, aunque asociado significativamente con algunas características relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, identificó a pacientes con neoplasias de células B y PC con seronegatividad más frecuente y títulos de anticuerpos más bajos después de la vacunación. Nuestros resultados sugieren que, además de las células T CD4, el porcentaje de células B antes de la vacunación predijo significativamente las probabilidades de una seroconversión adecuada. Estos hallazgos son consistentes con la observación reciente de que los pacientes con MM que tienen un perfil inmunológico deficiente en células dendríticas, células NK, células Tfh y células B, muestran una respuesta subóptima a la vacunación. Estos biomarcadores inmunológicos pueden medirse fácilmente utilizando citometría de flujo rutinaria, y dicho test mínimamente invasivo podría ayudar a individualizar las pautas actuales de refuerzos empíricos cada 6-12 meses después de la última dosis o infección documentada por COVID-19.
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    Asociación entre la ingesta de compuestos fenólicos dietéticos y la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2 y la mortalidad en las cohortes SUN y Predimed-plus
    (2024-10-18) Vazquez-Ruiz, Z. (Zenaida); Martinez-Gonzalez, M.A. (Miguel Ángel); Toledo, E. (Estefanía)
    La dieta mediterránea ha demostrado ampliamente su efectividad frente a enfermedades de alta prevalencia como las enfermedades cardiovasculares (ECV) y otras enfermedades crónicas. Este patrón dietético se caracteriza por un alto consumo de alimentos vegetales ricos en compuestos fenólicos (CF) y se distribuyen en cinco clases según su estructura química: flavonoides, lignanos, ácidos fenólicos, estilbenos y otros CF. Entre los mecanismos propuestos para explicar el efecto protector de los CF en la salud destacan una acción antioxidante, actividad antiinflamatoria, mejora de la función endotelial y mejora del metabolismo de los lípidos y la glucosa. Esta investigación plantea analizar la asociación entre la ingesta de CF totales, y según clases, y el riesgo de ECV, diabetes tipo 2 (DT2) y mortalidad total y específica en la cohorte SUN (Seguimiento Universidad de Navarra). Además, se plantea examinar el cambio en biomarcadores relacionados con las vías de desarrollo de la fibrilación auricular (FA) seguimiento en un subestudio de Predimed-plus. El Proyecto SUN es una cohorte prospectiva y dinámica que incluye a más de 23.000 graduados universitarios españoles en el que los casos de enfermedades cardiovasculares (ECV) y de diabetes tipo 2 (DT2) se identificaron a través de cuestionarios de seguimiento bianuales y fueron confirmados por un panel médico. En cuanto a la mortalidad, la mayoría de los fallecimientos en la cohorte fueron reportados por familiares y se confirma anualmente consultando el Índice Nacional de Defunciones. En Predimed-plus se midieron las concentraciones de biomarcadores sanguíneos al inicio del estudio y a los 3 y 5 años tras la aleatorización. Los biomarcadores evaluados fueron: PICP (fibrosis), NT-proBNP (dilatación auricular), hsCRP (inflamación), 3-NT (estrés oxidativo) y hsTnT (daño miocárdico). En ambas cohortes, la ingesta de polifenoles se calculó utilizando un cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos previamente validado y la base de datos Phenol-Explorer. En los análisis estadísticos en el Proyecto SUN utilizamos modelos de regresión de Cox para analizar la ingesta basal y con medidas repetidas ajustados por posibles factores de confusión. Los análisis se realizaron según una distribución en quintiles y comparando las ingestas bajas (Q1) frente a moderadas-altas (Q2-Q4). Para analizar el porcentaje de cambio en las concentraciones plasmáticas de biomarcadores relacionados con la FA en PREDIMED-plus se aplicaron modelos lineales mixtos multivariables con datos de dieta actualizados a 3 y 5 años comparando ingestas bajas (cuartil 1) frente a ingestas moderadas-altas (cuartiles 2-4). Observamos respecto al riesgo ECV , que ingestas bajas de CF totales y de flavonoides mostraron estar asociadas con un incremento relativo del riesgo en un 85% y un 88% respectivamente. Para la DT2, ingestas bajas de estilbenos mostraron un incremento relativo del riesgo de un 75% en edades superiores a 50 años. En relación a la mortalidad total, ingestas bajas de CF totales en edades superiores a 45 años mostraron incrementos relativos de riesgo de un 32% en mortalidad total. Para mortalidad por cáncer, ingestas bajas de CF totales en edades superiores a 45 años mostraron incrementos relativos de riesgo de un 44% en. Para otras causas de mortalidad, ingestas bajas de ácidos fenólicos mostraron un incremento del riesgo relativo de un 61% a cualquier edad mientras que, en edades superiores a 45 años, ingestas bajas de CF totales mostraron incrementos relativos de riesgo de un 69%, ingestas bajas de flavonoides de un 78% e ingestas bajas de ácidos fenólicos de un 64%. Las Ingestas bajas de CF totales mostraron atenuar el aumento de las concentraciones del biomarcador NT-proBNP a los 5 años de seguimiento y mostraron un mayor aumento en las concentraciones. de hs-TnT a los 5 años de seguimiento en el grupo de intervención intensiva de Predimed-Plus.
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    Implementación de una herramienta genómica para impulsar la medicina personalizada en pacientes con hipoacusia
    (2024-09-27) Imizcoz-Fabra, T. (Teresa); Manrique-Rodríguez, M.J. (Manuel Jesús)
    La hipoacusia se define como una disminución en la sensibilidad auditiva. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente un 5% de la población mundial padece una hipoacusia limitante. Epidemiológicamente, afecta aproximadamente a 5 de cada 1000 recién nacidos, por lo que se considera altamente prevalente y un problema de salud pública, no solo por la repercusión que tiene en el desarrollo cognitivo, emocional, académico y social del niño, sino también por los costes que genera en los sistemas sanitarios. Aunque existen factores ambientales que pueden comprometer la audición, hasta un 60% de los casos de hipoacusia en niños se debe a alteraciones genéticas en más de 120 genes relacionados con hipoacusia aislada o en el contexto de uno de los más de 400 síndromes que cursan con hipoacusia. El diagnóstico de la hipoacusia genética es relevante porque: permite diagnosticar a pacientes con hipoacusias tardías o progresivas que pasan las pruebas de screening; predecir la naturaleza y evolución de la hipoacusia en cada paciente; identifica a aquellos que pueden beneficiarse del uso de audífonos e implantes cocleares; ofrece información valiosa para el asesoramiento genético; identifica a los pacientes con un síndrome subyacente a la hipoacusia y que requiere de vigilancia de otros órganos; evita los gastos adicionales de pruebas innecesarias en pacientes no diagnosticados. La implementación de herramientas genómicas en el diagnóstico precoz de la hipoacusia supone un claro beneficio no sólo a nivel de los sistemas educativo, social y de la salud, sino que también reduce el impacto económico en los laboratorios de diagnóstico, permitiendo además disponer de resultados en un tiempo más reducido. Sin embargo, a pesar de su potencial utilidad, actualmente no se dispone de herramientas genómicas validadas en los programas de detección precoz de la hipoacusia infantil. Con el objetivo de innovar en el campo del diagnóstico precoz y el tratamiento de la hipoacusia a través de herramientas genómicas se ha desarrollado un panel de Next Generation Sequencing (NGS) que permite el análisis de variantes puntuales, indels y cambios en el número de copias en 179 genes relacionados con la hipoacusia, tanto nucleares como mitocondriales. La hipótesis de este estudio es que la implementación de herramientas genómicas en el diagnóstico precoz de la hipoacusia de origen genético es una estrategia costo eficiente que, de implementarse en los programas de detección precoz universal de la hipoacusia infantil actuales, mejoraría su rendimiento diagnóstico y acercaría la medicina personalizada a las personas con hipoacusia. Los objetivos son el desarrollo y validación de un panel de NGS, estimación de su utilidad clínica mediante el estudio de una población de 306 pacientes con hipoacusia con sospecha de origen genético para la detección precoz de la hipoacusia de origen genético y evaluación del impacto económico del uso de herramientas genómicas en un programa de cribado auditivo. Como conclusión, el panel NGS-GHELP validado ha demostrado ser una herramienta sensible y robusta para el estudio genómico de pacientes con hipoacusia con sospecha de origen genético, para la identificación de variantes SNVs/indels y CNVs, en genes tanto nucleares como mitocondriales. Se ha demostrado que el panel es útil clínicamente, habiendo identificado una causa genética subyacente a la pérdida de audición hasta en un 35% de los individuos estudiados, con el inmenso valor que esta información tiene para el paciente y su familia. Además, el estudio del impacto económico de su implementación resulta favorable por lo que se considera una estrategia costo eficiente que ayudaría a reducir el coste derivado de los programas de cribado en niños con hipoacusia de origen genético. Los avances en el diagnóstico de la hipoacusia genética acercan la terapia génica como opción terapéutica para estos pacientes.
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    Utilización de la prueba de respiración espontánea, la prueba objetiva de la tos y los resultados de la ecografía diafragmática para predecir el éxito de la extubación: ensayo COBRE-US
    (2024-09-20) Varón-Vega, F.A. (Fabio Andrés); Giraldo-Cadavid, L. F. (Luis F.); Monedero, P. (Pablo)
    La ventilación mecánica invasiva se prescribe como terapia para diversas enfermedades que comprometen la capacidad de la difusión de oxígeno alveolar. Su objetivo principal es facilitar el proceso mecánico de la ventilación, disminuir parcial o completamente el esfuerzo físico y mejorar el intercambio gaseoso en pacientes críticamente enfermos en unidades de cuidados intensivos. Actualmente, hay escasa evidencia que respalde la implementación de criterios personalizados para la necesidad de ventilación, y no menos importante, para la extubación o el proceso de retiro del ventilador (“destete”) en pacientes con diversos fenotipos y comorbilidades. El proceso de retiro de la ventilación mecánica invasiva se define como la transición gradual y controlada hacia la capacidad de respirar de manera espontánea y autónoma, prescindiendo de la ayuda externa de un ventilador mecánico y de medicamentos relacionados con relajación neuromuscular y la administración de sedantes en las unidades de cuidados intensivos. Este proceso de retiro del ventilador se puede clasificar como simple, difícil o prolongado. Durante este procedimiento, las características individuales y las condiciones clínicas del paciente pueden determinar o prever el éxito o fracaso de la capacidad del sistema respiratorio para funcionar sin asistencia externa. Por lo tanto, durante el retiro, resulta esencial identificar la utilidad clínica de las pruebas realizadas directamente en la cabecera del paciente según sea necesario.
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    Braquiterapia adyuvante de alta tasa de dosis en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cabeza y cuello: aplicabilidad de los datos dosimétricos
    (2024-07-04) García-Consuegra, A. (Alejandro); Martinez-Monge, R. (Rafael); Moreno-Jimenez, M. (Marta)
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    La metaloproteina de matriz 10 en la degeneración macular asociada a la edad y la neovascularización coroidea
    (2024-06-13) González-Zamora, J. (Jorge); Hernandez-Sanchez, M. (María); Fernandez-Robredo, P. (Patricia)
    La Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE), es una enfermedad en la que la región más central de retina, la mácula, sufre un deterioro progresivo. Esta degeneración se traduce en una pérdida gradual de la visión central de los pacientes. La pérdida de visión se ha relacionado con una disminución muy significativa de la calidad de vida referida por los pacientes, equiparable a la ocasionada por una enfermedad sistémica severa como el cáncer, los accidentes cerebro-vasculares o la diabetes mellitus. Dentro de las diferentes formas en las que puede manifestarse la DMAE, la forma neovascular (DMAEn), caracterizada por la angiogénesis de vasos coroideos que atraviesa la membrana de Bruch (MB), a pesar de ser la forma minoritaria, representando el 20% de los casos, supone hasta el 90% de la pérdida visual grave atribuible a DMAE. Resulta de gran importancia profundizar en la patogenia de la enfermedad, especialmente de su forma neovascular, para poder comprender cómo se desarrolla y buscar nuevas dianas terapéuticas. En el presente trabajo estudiaremos las metaloproteinasas de matriz (MMPs), en concreto la MMP10, con un abordaje integral que incluye modelos celulares, modelos animales y humanos, para lograr una mayor comprensión del papel de MMP10 en esta compleja patología.
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    Análisis de los efectos causados en la ventana redonda y áreas anatómicas adyacentes, por la inserción de una guía de electrodos de implante coclear en Macaca fascicularis
    (Universidad de Navarra, 2024-04-15) Picciafuoco Destefanis, S.E. (Sebastian Eduardo); Manrique-Rodríguez, M.J. (Manuel Jesús); Manrique-Huarte, R. (Raquel); Raquel
    Se define a la Hipoacusia como la dificultad de la capacidad de oír. Según el Instituto Nacional de Estadística estima que, en España, de una población total de 43.198.000, hay alrededor de 1.771.118 personas sufren de algún grado de hipoacusia, y 259.188 la padecen en un grado severo a profundo. En Navarra, donde la población, según la misma fuente es de alrededor de 593.472 personas, se estima que 24.332 personas sufren de algún grado de hipoacusia, y 3.560 sufrirían de hipoacusia por encima de los 71 dB. Además, la esperanza de vida de los ancianos está aumentando. Sobre los 60 años, se estima que alrededor de 1,8% de las personas tendrán una audición no funcional, es decir, pérdidas auditivas severas o profundas. Por otro lado, considerando a la población infantil, se estima que 5 de cada 1000 nacidos padecen una sordera de gravedad variable y 1 de cada 1000 recién nacidos presenta sordera severa o profunda, lo que en España supone que, cada año, hay en torno a 2.500 nuevas familias con un hijo/a con sordera (Comisión para la Detección Precoz de la Sordera Infantil-CODEPEH 2022).