Changes in adipose tissue plasticity after bariatric surgery and their role in the improvement of obesity-associated comorbidities

Abstract

Adipose tissue (AT) is considered a plastic and dynamic endocrine organ with obesity driving changes in its biomechanical properties as well as in its extracellular matrix (ECM) remodelling, inflammation and mechanotransduction profiles, leading to the impairment of whole-body homeostasis. To achieve important and sustained weight loss as well as for the resolution of obesity-associated diseases, bariatric surgery (BS) is considered the most effective option in adequately selected patients. Despite great efforts to understand the processes involved in both, the development of dysfunctional AT and the favourable outcomes of BS, the underlying biological mechanisms have not been fully disentangled. Therefore, the objective of the present PhD thesis is to evaluate changes in AT plasticity together with their associations with the inflammation profile as well as ECM remodelling and mechanotransduction properties in an animal model of diet-induced obesity (DIO) and in patients with obesity. At the same time, we aimed to analyse the effect of BS on these biological processes, beyond the mere weight loss. We found that changes in the biomechanical properties of AT in obesity, including decreased Young’ modulus (E), ultimate tensile strength (UTS) and strain at UTS, were associated with the deterioration of body homeostasis. In this line, obesity induced changes in the inflammation, fibrosis and ECM remodelling profiles not only in AT but also in the liver being also related to the development of obesity comorbidities. Our findings also provide new insights into AT adaptation after BS beyond caloric restriction, being demonstrated by significant changes in the mechanotransduction and inflammatory profiles together with the decrease in the crosslinking and synthesis of collagens as well as an increase in its degradation. Our data also supports the notion that the higher blood vessel density found in AT after BS is involved in the increased E, UTS and strain at UTS values, providing at the same time higher stiffness and increased strain capacity. Furthermore, the inhibition of NLRP3, a key component of the inflammasome involved in the regulation of inflammation, in visceral adipocytes significantly blocked inflammation and fibrosis suggesting its potential to regulate the development of obesity-associated comorbidities. In terms of fibrosis-inducing factors, we also showed a novel role of dermatopontin in the pathological AT ECM remodelling during obesity. Finally, we proposed that the measurement of the Adiponectin/Leptin ratio after BS might constitute a significant factor for evaluating the remission of type 2 diabetes after bariatric procedures.

El tejido adiposo (TA) es un órgano endocrino plástico y dinámico, que experimenta cambios en sus propiedades biomecánicas, así como en los perfiles de remodelación de su matriz extracelular (MEC), inflamación y mecanotransducción con la obesidad. La cirugía bariátrica (CB) constituye la opción más efectiva para lograr una pérdida de peso importante y sostenida en el tiempo, así como para la resolución de comorbilidades asociadas a la obesidad en pacientes adecuadamente seleccionados. A pesar de los grandes esfuerzos realizados para comprender los procesos involucrados tanto en el desarrollo del TA disfuncional como en los efectos favorables de la CB, no se han desentrañado completamente los mecanismos biológicos subyacentes. Por todo ello, el objetivo de la presente tesis doctoral es evaluar los cambios en la plasticidad del TA, además de estudiar su relación con el perfil inflamatorio, así como con el remodelado de la MEC y propiedades de mecanotransducción en un modelo animal de obesidad inducida por dieta (OID) y en pacientes con obesidad. Al mismo tiempo nos propusimos analizar el efecto de la CB sobre dichos procesos biológicos, más allá de la mera pérdida de peso. Nuestros resultados muestran que los cambios en las propiedades biomecánicas del TA en animales con obesidad, incluyendo la disminución del módulo de Young (E), la resistencia máxima a la tracción (RMT) y la tensión en RMT, se asociaron con el deterioro de la homeostasis corporal. En esta línea, la obesidad indujo cambios en los perfiles de inflamación, fibrosis y remodelado de la MEC no exclusivamente en el TA, sino también en el hígado, relacionándose también con el desarrollo de comorbilidades asociadas a la obesidad. Los datos obtenidos revelan nuevos hallazgos sobre la adaptación del TA tras CB más allá de la restricción calórica, demostrando cambios significativos en los perfiles inflamatorios y de mecanotransducción junto con la disminución en la conformación reticulada de colágenos y su síntesis, así como un aumento en su degradación. Nuestros resultados también respaldan la noción de que la mayor densidad de vasos sanguíneos encontrada en el TA tras CB está asociada con un aumento de E, RMT y tensión en RMT, proporcionando al mismo tiempo una mayor rigidez y capacidad de tensión. Además, la inhibición de NLRP3, un componente clave del inflamasoma involucrado en la regulación de la inflamación, en los adipocitos viscerales bloqueó significativamente la inflamación y la fibrosis, sugiriendo ser un potencial regulador del desarrollo de comorbilidades asociadas a la obesidad. En términos de factores inductores de la fibrosis, también mostramos el papel novedoso de la dermatopontina en la remodelación patológica de la MEC del TA en pacientes con obesidad. Finalmente, descubrimos que el cociente 22 Adiponectina/Leptina podría constituir un factor a tener en cuenta a la hora de evaluar la remisión de la diabetes tipo 2 tras la CB en pacientes con obesidad.