Francisco de Villalpando llegó a Toledo desde Valladolid en 1540 para trabajar en la reja de la capilla mayor de la catedral, que terminó en el año 1548. Participó en el proyecto y construcción de la escalera del Alcázar de Toledo.
Villalpando se autodenomina arquitecto, con ese título aparece en la portada de los Tercero y cuarto libro de arquitectura que traduce. En el privilegio del libro se le menciona como Ieometra y architecto vezino de la cibdad de Toledo. Llaguno dice de él que fue mejor arquitecto que Covarrubias, Luis de Vega y otros contemporáneos suyos, imitador de la antigüedad y estudioso de los mejores libros de su profesión. Villalpando había traducido los dos libros, empezando por el cuarto, antes de 1544. En efecto, parece que conoció la primera edición del Libro IV (Venecia, 1537), la primera del Libro III (Venecia, 1540) y la primera edición conjunta de ambos (Venecia, 1544).
La traducción es literal con interpolaciones descriptivas que le permiten explicar lo que conoce de visu. En el Libro IV h. XV, leemos: …y en tales casos se puede sufrir por que yo he visto muchas cosas hechas desta manera enlas antigüedades. Y en el mismo libro, h. LI: …estas a mi juicio son las mas excelentes y mas bien entendidas de todas las que yo he visto…
Solo en una ocasión discrepa cortésmente de Serlio (Libro IV, h. XXXIV vto).: para proporcionar la siguiente delantera diz nuestro Sebastiano, que se ha de dividir en catorze partes todo el ancho della, y a mi parecer ha de ser en veynte y quatro, podria ser en tal caso ayer sido el yerro en la impresión, de lo qual yo no puedo creer otra cosa…
Además introduce la terminología greco-romana de Vitrubio y términos castizos castellanos. Con frecuencia reduce a frases cortas largos párrafos.
Estampó su firma al verso de la portada de la primera edición, como puede apreciarse en los dos ejemplares que posee esta Biblioteca. También aparece en otros ejemplares descritos por Pérez Pastor.
Falleció en Toledo en 1561.