Facultad de Medicina - Tesis Doctorales y Tesinas - 2020-2029
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- Development of novel strategies to target renal epithelium with adeno-associated viral vectors(2024-11-27) Milagros-Solchaga, S. (Sergio); Aldabe, R. (Rafael)--
- Estudio de las características clínico-patológicas del SARS-CoV2 y de los factores de riesgo asociados a la detección prolongada de SARS-CoV2 en la vía respiratoria superior y en órganos de pacientes fallecidos(2024-11-18) Recalde-Zamacona, B. (Borja); Landecho, M.F. (Manuel F.); Campo-Ezquibela, A. (Aránzazu)El Síndrome Respiratorio Agudo Severo por Coronavirus 2 (SARS-CoV2) (COVID-19) fue declarada pandemia en 2020, dando lugar a una crisis sanitaria y socioeconómica sin precedentes en el siglo XXI, con millones de fallecidos en todo el mundo. Entre los factores de riesgo asociados al desarrollo de COVID-19 severa, destacan la edad avanzada, obesidad, hipertensión arterial o diabetes mellitus tipo 2 entre otras. La obesidad se caracteriza por la hiperplasia e hipertrofia del tejido adiposo. En este contexto, se producen una serie de alteraciones como son el estado proinflamatorio crónico y protrombótico, un desajuste hormonal o la disminución de la aptitud cardiorrespiratoria y limitación de la capacidad respiratoria. Esta tétrada fisiopatológica se recoge de manera exhaustiva en la revisión sobre la obesidad y la COVID-19 realizada en este trabajo. En cuanto a las características clínicas recogidas en nuestro trabajo sobre alteraciones clinicopatológicas en pacientes fallecidos por COVID-19 grave, mostraron resultados que se correlacionan con la literatura científica ya descrita. Del mismo modo sucede con las manifestaciones radiológicas, en donde las opacidades en vidrio deslustrado son la principal manifestación registrada en la tomografía computarizada (TC) de tórax. Respecto a los hallazgos histopatológicos en pacientes fallecidos por la COVID-19, se observaron alteraciones similares a las encontradas previamente en las infecciones por otros coronavirus como el SARS o MERS. El daño alveolar difuso (DAD) es la manifestación histopatológica pulmonar más frecuente. El DAD es una respuesta inespecífica a diferentes agentes patógenos que se caracteriza por la hiperplasia e hipertrofia de neumocitos y la formación de membranas hialinas. A nivel vascular pulmonar también se observaron alteraciones importantes como la hiperplasia del musculo liso o la presencia de trombos en vasos de mediano calibre. Este hallazgo también ha sido descrito en otros órganos como la piel en donde se ha asociado al depósito de complementos C4 y C5. Sin embargo, aun a día de hoy, los mecanismos trombogénicos, ya bien sea una coagulación intravascular diseminada (CID) clásica, una vasculopatía especifica o son secundarios a una endotelitis, están por definir. Algunos investigadores han descrito la presencia de una capilaritis neutrofílica severa que se caracteriza por la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), observando una relación directa entre las NETs, el daño vascular y la formación de trombos. Este estudio demostró que el virus SARS-CoV2 puede detectarse mediante RT-PCR sobre el tejido pulmonar y el de otros órganos afectados como corazón, hígado, riñón e intestino delgado en pacientes fallecidos por la COVID19. Por otra parte, se llevó a cabo un estudio sobre los factores de riesgo asociados a la detección prolongada del virus SARS-CoV2, en donde se observó que la rinosinusitis crónica se asocia a la detección prolongada del SARS-CoV2 mediante RT-PCR en la vía aérea superior. Esta enfermedad puede estar asociada a la disfunción de la barrera epitelial nasosinusal, una alteración de la respuesta inmunitaria con deficiencia de anticuerpos específicos y una colonización bacteriana todas ellas relacionadas entre sí. Los pacientes afectados por esta enfermedad pueden presentar mayor infectividad y durante un periodo más largo. Esta situación debe tenerse en cuenta por si es necesario considerar adaptar medidas preventivas más estrictas en este grupo de pacientes, que les permita regresar de forma segura a su actividad social y laboral. Además, el tratamiento crónico con corticoides inhalados en pacientes con enfermedades de la vía aérea como la rinosinusitis crónica puede favorecer cambios morfológicos, funcionales y en el microbioma de la mucosa nasosinusal actuando como factor coadyuvante en la eliminación tardía del virus. Sin embargo, aún son necesarios más estudios que permitan corroborar dicha afirmación.
- Caracterización transcripcional de la leucemia mieloide aguda del anciano. Definición de una nueva firma de buen pronóstico con los genes B7H3 y BANP en pacientes de riesgo adverso(2024-11-18) Villar-Fernández, S. (Sara); Prosper, F. (Felipe); Lourenço-Paiva, B.D. (Bruno David)La LMA en el paciente de edad avanzada constituye un reto médico. En el contexto clínico actual, la clasificación genética de la ELN combina las alteraciones citogenéticas y las mutaciones génicas para establecer el riesgo del paciente y definir el esquema de tratamiento. Esta escala ha sido validada para pacientes candidatos a tratamiento intensivo. Sin embargo, la validez de esta clasificación en pacientes mayores tratados con esquemas no intensivos parece ser limitada. Por tanto, existe la necesidad de definir nuevos grupos de riesgo en este grupo de pacientes, con el fin de identificar nuevos grupos pronósticos. En este sentido, el desarrollo de nuevas escalas pronósticas basadas en la transcriptómica, incluyendo además la información mutacional, han demostrado añadir valor pronóstico a la clasificación de riesgo de la ELN, permitiendo identificar nuevos subtipos genómicos de LMA. En este trabajo se analizó el transcriptoma de una cohorte de 224 pacientes con LMA de edad avanzada, tratada de forma homogénea con un enfoque no intensivo, dentro del ensayo clínico PETHEMA-FLUGAZA. El objetivo principal fue identificar firmas transcripcionales con impacto pronóstico dentro de los grupos de riesgo genético clásicos de la ELN 2017, con el fin de mejorar la estratificación del riesgo en esta población con supervivencia clásicamente muy limitada. El hallazgo más importante en los estudios de expresión diferencial se observó en el grupo de pacientes de LMA con mutación de TP53 y en el de cariotipo complejo, puesto que se identificó una firma transcripcional única en el grupo típicamente desfavorable con mutaciones de TP53 o cariotipo complejo, basada en la expresión de los genes B7H3 y BANP. Los resultados demuestran que la baja expresión de B7H3 combinada con la alta expresión de BANP muestra una supervivencia global significativamente mayor que el resto del grupo. Cabe señalar que la firma fue validada externamente en la cohorte del BeatAML. Además de su papel potencial como biomarcadores, B7H3 y BANP poseen diferentes funciones relacionadas con el desarrollo tumoral, y comparten propiedades antitumorales, especialmente a través de la regulación de la inmunidad antitumoral y de vías metabólicas implicadas en la glicolisis aerobia, determinando mayor quimiosensibilidad y menor agresividad tumoral. En este sentido, los hallazgos de nuestro trabajo podrían reflejar un grupo de pacientes con LMA con una marcada inmunidad antitumoral y unas propiedades metabólicas a nivel de la célula leucémica que confieren una ventaja pronóstica en el grupo clásicamente adverso de pacientes con LMA con mutación de TP53 o cariotipo complejo de edad avanzada. De acuerdo con nuestros hallazgos, la infraexpresión de B7H3 y la sobreexpresión de BANP al diagnóstico definen una firma transcripcional de buen pronóstico en los pacientes con LMA de edad avanzada con mutación de TP53 o cariotipo complejo. Dada la implementación progresiva de las técnicas de secuenciación masiva en la práctica clínica, y la creciente reproducibilidad de las mismas en el campo de la transcriptómica, la información pronóstica de esta firma podría ser de utilidad al diagnóstico de la LMA en el paciente de edad avanzada, puesto que predeciría una supervivencia favorable independientemente del tratamiento recibido.
- Estudio de biomarcadores de fibrosis en la toxicidad cardíaca asociada al tratamiento del cáncer de mama. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas(2024-11-18) de la Fuente-Villena, A. (Ana); Ravassa, S. (Susana); Díaz‐Dorronsoro, I. (Inés)La quimioterapia contra el cáncer basada en antraciclinas (QTA) causa fibrosis miocárdica, una lesión que contribuye a la disfunción ventricular izquierda. En el presente estudio se empleó una cohorte de 87 pacientes con cáncer de mama de la Clínica Universidad de Navarra (CUN) que iba a ser sometida a QTA y otra cohortede de 70 pacientes del Hospital La Fe de Valencia (HULAFE) de las mismas características, que se empleó como cohorte de validación independiente. En dichas cohortes se investigó si el propéptido C-terminal tipo I derivado del procolágeno (PICP) se asocia con la disfunción del ventrículo izquierdo (DVI) subclínica a los 3 meses después de la QTA y si predice la cardiotoxicidad 1 año después de la QTA en pacientes con cáncer de mama. En los pacientes de la cohorte CUN se evaluó el ecocardiograma, la PICP sérica y los biomarcadores de daño cardiomiocítico (Troponina T [TnT] y Propéptido natriurético tipo B aminoterminal [proBNP]) al inicio, inmediatamente después de la QTA y a los 3 y 12 meses de la QTA; y en la cohorte HULAFE al inicio, a los 3 y a los 12 meses de la QTA. La DVI subclínica se definió como una reducción relativa en el strain longitudinal global (SLG) del 15% y se evaluó a los 3m post-QTA; la cardiotoxicidad se definió como una reducción de la fracción de eyección del VI (FEVI) mayor o igual al 10% a un valor por debajo del límite normal (de acuerdo con las guías del consenso europeo de 2016) y se evaluó a los 12m post-QTA. Los resultados mostraron que todos los biomarcadores aumentaron a los 3m-post-QTA en comparación con el valor basal. El PICP aumentó especialmente en los pacientes con DVI subclínica (interacción p < 0,001) y se asoció con el SLG (p < 0,001). El incremento del PICP a los 3m-post-QTA predijo la cardiotoxicidad los 12m-post-ACC (OR > 2,95, p= 0,025) en ambas cohortes, añadiendo valor pronóstico a la evaluación precoz del SLG y la FEVI. Para el estudio se contó también con una cohorte de 37 pacientes del Hospital Germans Trias i Pujol con insuficiencia cardiaca secundaria a tratamiento previo con antraciclina. En dicha cohorte se evaluó la fracción de eyección del VI (FEVI) por ecocardiograma al inicio y tras completar un año de tratamiento óptimo de insuficiencia cardiaca según las guías; se determinó también el valor de PICP basal. En dicha cohorte el PICP se asoció inversamente con la FEVI (p = 0,004), y niveles más elevados de PICP se asociaron con una menor recuperación de la FEVI. En resumen, los pacientes con cáncer de mama tratados con QTA, un aumento precoz de la PICP se asoció con una DVI subclínica precoz y predijo una reducción de la FEVI.
- Factores pronósticos y patrones de recaída en pacientes con cáncer de cérvix estadio IB1 tras cirugía radical(2024-11-14) Manzour, N. (Nabil); Chiva, L. (Luis); Mínguez-Milio, J. (José Ángel)Esta tesis doctoral se centró en dos aspectos cruciales del tratamiento del carcinoma de cuello uterino en etapa IB1. En primer lugar, establecer si existe diferencia en el patrón de recidiva de las pacientes con carcinoma de cuello uterino en etapa IB1, tratados quirúrgicamente de manera primaria, dependiendo de si la vía de abordaje es abierta o mínimamente invasiva; para ello, se llevó a cabo un meta-análisis con el objetivo de examinar si la elección de la vía de abordaje quirúrgico (abierta vs. mínimamente invasiva) tiene un impacto en el patrón de recidiva tumoral. Los hallazgos obtenidos indicaron que no existen diferencias estadísticamente significativas en el patrón de recidiva entre ambas modalidades de abordaje quirúrgico. En segundo lugar, mediante un análisis exhaustivo de los datos obtenidos en la base de datos SUCCOR, establecer si existen diferencias en los factores clínicos, quirúrgicos y anatomopatológicos entre las pacientes que recidivan y las que no recidivan por carcinoma de cuello uterino etapa IB1, tratados quirúrgicamente de manera primaria; tras el análisis se encontraron 7 variables que se asocian a la probabilidad de recaída tumoral en estas pacientes: - El tamaño tumoral medido en la prueba de imagen preoperatoria. - La realización de una conización previa a la cirugía. - La vía de abordaje quirúrgica (cirugía abierta vs mínimamente invasiva). - El tamaño tumoral medido en la pieza quirúrgica. - El grado de invasión del estroma cervical. - La afectación del margen quirúrgico. - La etapa oncológica tras el análisis definitivo de la pieza quirúrgica. La conización previa a la histerectomía radical emerge como un factor significativo en la reducción del riesgo de recidiva y de muerte en pacientes con cáncer de cuello uterino en etapa IB1 tratados quirúrgicamente de manera primaria. El subanálisis confirma dicho efecto protector particularmente en el contexto de la cirugía mínimamente invasiva. Además, en este estudio, se desarrolló y validó un índice de riesgo de recidiva que incorporó la conización cervical previa a la cirugía, la vía de abordaje utilizada y el tamaño tumoral en la imagen preoperatoria. Este índice proporciona una herramienta adicional para la evaluación y manejo de las pacientes con carcinoma de cuello uterino en etapa IB1, permitiendo una mejor estratificación del riesgo y una atención más personalizada. Esta tesis doctoral llega a las siguientes conclusiones: 1. La vía de abordaje quirúrgico (abierta vs mínimamente invasiva) no determina el patrón de recaída en las pacientes con cáncer de cérvix en etapa IB1 sometidas a histerectomía radical como tratamiento primario. 2. El tamaño tumoral mayor a 2 cm en las pruebas de imagen preoperatoria se asocia a peores resultados oncológicos, en pacientes con cáncer de cérvix etapa IB1 FIGO 2009, que se someten a histerectomía radical como tratamiento primario. 3. La vía mínimamente invasiva se asocia con resultados oncológicos peores en pacientes con cáncer de cuello uterino en la etapa IB1, que se someten a histerectomía radical como tratamiento primario. 4. La conización cervical previa a la histerectomía radical se asoció a supervivencias libres de enfermedad y a supervivencias globales mejores que las pacientes no conizadas. 5. La conización cervical prequirúrgica protege de la recaída especialmente a las pacientes sometidas a histerectomía radical por vía mínimamente invasiva. 6. El score de riesgo diseñado ha demostrado ser válido y puede ser una herramienta complementaria a los factores de riesgo clásicos para la toma de decisiones terapéuticas y el seguimiento en pacientes con cáncer de cérvix etapa IB1 FIGO 2009, que se someten a histerectomía radical como tratamiento primario.
- Efectos de la estimulación magnética estática sobre la actividad oscilatoria cortical, motora y auditiva(2024-10-25) Azcona-Ganuza, G. (Gurutzi); Alegre-Esteban, M. (Manuel)La neuromodulación no invasiva es un campo en expansión dentro de la neurociencia clínica, fundamentalmente debido a su uso como tratamiento de varias patologías. En el presente trabajo, se ha empleado una forma de neuromodulación no invasiva, un campo magnético estático, cuyos efectos en corteza motora, visual y somatosensorial han siendo demostrados previamente. Sin embargo, sigue existiendo un largo camino en la investigación de su verdadero mecanismo de acción para un uso terapéutico definitivo del mismo. En la primera parte de esta introducción, hablaremos del significado de la neuromodulación, la plasticidad neuronal y sus implicaciones en la práctica clínica. A continuación, describiremos las técnicas de neuromodulación no invasiva más estudiadas y sus aplicaciones, así como el emergente uso de los campos magnéticos estáticos como técnica novedosa. En el segundo apartado hablaremos del proceso motor y la actividad oscilatoria que se genera en la corteza motora durante el mismo. Describiremos las técnicas para poder realizar su registro y analizaremos los efectos que los campos magnéticos estáticos ejercen sobre este proceso. Finalmente, se describirá la corteza auditiva y las principales respuestas neurofisiológicas que pueden registrarse en ella, así como su implicación en el tinnitus. Los mecanismos fisiopatológicos de este trastorno no han sido identificados con claridad y los tratamientos propuestos han sido poco efectivos, aunque la neuromodulación no invasiva muestra resultados prometedores pendientes de confirmación en estudios más detallados.
- PLA2G4E: Bridging Synaptic Function, Brain Maturation, and Neurological Disorders with Potential Resilience in Alzheimer's Disease Treatment(2024-10-18) Badesso, S. (Sara); Garcia-Osta, A. (Ana); Cuadrado-Tejedor, M. (Mar)Alzheimers disease (AD) is the primary cause of dementia in the rapidly growing elderly population, thereby posing a significant healthcare challenge. Indeed, despite of the recent approval of new drugs, to date AD has no curative treatment. In response to this problem, the investigation on an alternative therapeutic approach, focused on protective factors against AD, is gaining ground. Consequently, the identification of the genetic and environmental basis of cognitive resilience provides the opportunity not only to unveiling the mechanisms underlying this disease but also and most important, to identify innovative therapeutic strategies. In this context, we evaluated the efficacy of two therapeutic interventions based on a lifestyle modification and a genetic protective factor. Specifically, on one side we demonstrated that the dietary DHA supplementation is capable of generating beneficial, albeit modest, effects in a preclinical AD model. On the other hand, we validated that a gene therapy involving PLA2G4E completely restores normal cognition in a 3rd generation AD mouse model. We then proceeded to delve into the mechanisms underlying the therapeutic effect of PLA2G4E. We explored the role of this enzyme in neuronal and brain development by describing its physiological expression in both in vitro and in vivo models. We found that its peak expression is required during the critical period for synaptogenesis. Moreover, we assessed the effects of inhibiting PLA2G4E demonstrating that a reduction in dendritic arborization and spine density, ultimately affecting neuronal function in vitro. On the other hand, complete knockout mice lacking PLA2G4E exhibited relevant behavioral alterations, particularly in memory function. These deficits were successfully reversed by overexpressing this enzyme, furtherly supporting the efficacy of a PLA2G4E-based gene therapy and expanding its potential to all neurological disorders coursing with synaptic degeneration.
- Phenotypic Characterization of Immune Dysfunction in Patients with Hematological Malignancies and Biomarkers to Predict SARS-CoV-2 Vaccine Effectiveness(2024-10-18) Tamariz-Amador, L.E. (Luis Esteban); Rodriguez-Otero, P. (Paula); Paiva, B. (Bruno)El pronóstico desfavorable de COVID-19 en pacientes con neoplasias hematológicas está bien establecido. Existe en ellos una reducción en la efectividad de las vacunas contra el SARS-CoV-2. La disponibilidad de nuevas inmunoterapias ha intensificado los esfuerzos de investigación para mejorar nuestra comprensión de su estado inmunológico, y utilizar ese conocimiento hacia enfoques más individualizados con menor riesgo de eventos adversos como infecciones graves. Hasta donde sabemos, no había datos suficientes sobre el panorama inmunológico de los pacientes hematológicos antes de la vacunación, ni si podría ayudar a descifrar los mecanismos subyacentes a la falta de respuesta y, en última instancia, predecir la seroconversión. La mayoría de los estudios de perfil inmunológico han analizado muestras de médula ósea. Por el contrario, la comprensión de la arquitectura celular en la sangre periférica se limita a unos pocos estudios. Aquí, exploramos el perfil inmunológico mediante técnicas multidimensionales y computacionales para caracterizar 56 subconjuntos de pacientes hematológicos, antes de la vacunación, la mayoría de los cuales (73%) se encontraron alterados en MM en comparación con HCP mayores de 50 años. Estos análisis también expusieron la extensión de la inmunosupresión inducida por el tratamiento contra el cáncer y descubrieron que la disregulación inmunológica está presente antes y persiste después de la terapia. Nuestros resultados se tradujeron en puntos de corte para el uso generalizado de nuevos biomarcadores inmunológicos para predecir la respuesta de anticuerpos después de la vacuna contra COVID-19, en pacientes hematológicos. Al mismo tiempo, estos análisis proporcionaron un atlas de la composición inmunológica en la sangre de pacientes con B-CLPD y MM y cómo afecta la eficacia de estrategias de vacunación como la de COVID-19. Informamos sobre las tasas de seroconversión y los niveles de IgG contra el fragmento RBD de la glicoproteína Spike, que es el principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes. Las tasas de seroconversión entre pacientes con MM y B-CLPD no fueron considerablemente diferentes, pero la inmunogenicidad fue significativamente más débil en aquellos con MM. Mientras que las tasas de seroconversión fueron similares entre pacientes que nunca recibieron terapia contra el cáncer y aquellos que estaban fuera de tratamiento, la producción de anticuerpos estaba afectada en estos últimos. Analizamos otras formas de inmunidad, como las células T de memoria específicas de SARS-CoV-2. Es destacable que se haya detectado una respuesta reducida de células T, en comparación con individuos sanos y pacientes con cáncer sólido, en aquellos con malignidades hematológicas después de la vacunación contra el SARS-CoV-2. En nuestro estudio, el compartimento de células T estaba menos alterado, lo que se correlacionó con un porcentaje adecuado de células T CD8+ específicas de SARS-CoV-2. Descubrimos la presencia de un inmunotipo distinto que, aunque asociado significativamente con algunas características relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, identificó a pacientes con neoplasias de células B y PC con seronegatividad más frecuente y títulos de anticuerpos más bajos después de la vacunación. Nuestros resultados sugieren que, además de las células T CD4, el porcentaje de células B antes de la vacunación predijo significativamente las probabilidades de una seroconversión adecuada. Estos hallazgos son consistentes con la observación reciente de que los pacientes con MM que tienen un perfil inmunológico deficiente en células dendríticas, células NK, células Tfh y células B, muestran una respuesta subóptima a la vacunación. Estos biomarcadores inmunológicos pueden medirse fácilmente utilizando citometría de flujo rutinaria, y dicho test mínimamente invasivo podría ayudar a individualizar las pautas actuales de refuerzos empíricos cada 6-12 meses después de la última dosis o infección documentada por COVID-19.
- Asociación entre la ingesta de compuestos fenólicos dietéticos y la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2 y la mortalidad en las cohortes SUN y Predimed-plus(2024-10-18) Vazquez-Ruiz, Z. (Zenaida); Martinez-Gonzalez, M.A. (Miguel Ángel); Toledo, E. (Estefanía)La dieta mediterránea ha demostrado ampliamente su efectividad frente a enfermedades de alta prevalencia como las enfermedades cardiovasculares (ECV) y otras enfermedades crónicas. Este patrón dietético se caracteriza por un alto consumo de alimentos vegetales ricos en compuestos fenólicos (CF) y se distribuyen en cinco clases según su estructura química: flavonoides, lignanos, ácidos fenólicos, estilbenos y otros CF. Entre los mecanismos propuestos para explicar el efecto protector de los CF en la salud destacan una acción antioxidante, actividad antiinflamatoria, mejora de la función endotelial y mejora del metabolismo de los lípidos y la glucosa. Esta investigación plantea analizar la asociación entre la ingesta de CF totales, y según clases, y el riesgo de ECV, diabetes tipo 2 (DT2) y mortalidad total y específica en la cohorte SUN (Seguimiento Universidad de Navarra). Además, se plantea examinar el cambio en biomarcadores relacionados con las vías de desarrollo de la fibrilación auricular (FA) seguimiento en un subestudio de Predimed-plus. El Proyecto SUN es una cohorte prospectiva y dinámica que incluye a más de 23.000 graduados universitarios españoles en el que los casos de enfermedades cardiovasculares (ECV) y de diabetes tipo 2 (DT2) se identificaron a través de cuestionarios de seguimiento bianuales y fueron confirmados por un panel médico. En cuanto a la mortalidad, la mayoría de los fallecimientos en la cohorte fueron reportados por familiares y se confirma anualmente consultando el Índice Nacional de Defunciones. En Predimed-plus se midieron las concentraciones de biomarcadores sanguíneos al inicio del estudio y a los 3 y 5 años tras la aleatorización. Los biomarcadores evaluados fueron: PICP (fibrosis), NT-proBNP (dilatación auricular), hsCRP (inflamación), 3-NT (estrés oxidativo) y hsTnT (daño miocárdico). En ambas cohortes, la ingesta de polifenoles se calculó utilizando un cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos previamente validado y la base de datos Phenol-Explorer. En los análisis estadísticos en el Proyecto SUN utilizamos modelos de regresión de Cox para analizar la ingesta basal y con medidas repetidas ajustados por posibles factores de confusión. Los análisis se realizaron según una distribución en quintiles y comparando las ingestas bajas (Q1) frente a moderadas-altas (Q2-Q4). Para analizar el porcentaje de cambio en las concentraciones plasmáticas de biomarcadores relacionados con la FA en PREDIMED-plus se aplicaron modelos lineales mixtos multivariables con datos de dieta actualizados a 3 y 5 años comparando ingestas bajas (cuartil 1) frente a ingestas moderadas-altas (cuartiles 2-4). Observamos respecto al riesgo ECV , que ingestas bajas de CF totales y de flavonoides mostraron estar asociadas con un incremento relativo del riesgo en un 85% y un 88% respectivamente. Para la DT2, ingestas bajas de estilbenos mostraron un incremento relativo del riesgo de un 75% en edades superiores a 50 años. En relación a la mortalidad total, ingestas bajas de CF totales en edades superiores a 45 años mostraron incrementos relativos de riesgo de un 32% en mortalidad total. Para mortalidad por cáncer, ingestas bajas de CF totales en edades superiores a 45 años mostraron incrementos relativos de riesgo de un 44% en. Para otras causas de mortalidad, ingestas bajas de ácidos fenólicos mostraron un incremento del riesgo relativo de un 61% a cualquier edad mientras que, en edades superiores a 45 años, ingestas bajas de CF totales mostraron incrementos relativos de riesgo de un 69%, ingestas bajas de flavonoides de un 78% e ingestas bajas de ácidos fenólicos de un 64%. Las Ingestas bajas de CF totales mostraron atenuar el aumento de las concentraciones del biomarcador NT-proBNP a los 5 años de seguimiento y mostraron un mayor aumento en las concentraciones. de hs-TnT a los 5 años de seguimiento en el grupo de intervención intensiva de Predimed-Plus.
- Implementación de una herramienta genómica para impulsar la medicina personalizada en pacientes con hipoacusia(2024-09-27) Imizcoz-Fabra, T. (Teresa); Manrique-Rodríguez, M.J. (Manuel Jesús)La hipoacusia se define como una disminución en la sensibilidad auditiva. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente un 5% de la población mundial padece una hipoacusia limitante. Epidemiológicamente, afecta aproximadamente a 5 de cada 1000 recién nacidos, por lo que se considera altamente prevalente y un problema de salud pública, no solo por la repercusión que tiene en el desarrollo cognitivo, emocional, académico y social del niño, sino también por los costes que genera en los sistemas sanitarios. Aunque existen factores ambientales que pueden comprometer la audición, hasta un 60% de los casos de hipoacusia en niños se debe a alteraciones genéticas en más de 120 genes relacionados con hipoacusia aislada o en el contexto de uno de los más de 400 síndromes que cursan con hipoacusia. El diagnóstico de la hipoacusia genética es relevante porque: permite diagnosticar a pacientes con hipoacusias tardías o progresivas que pasan las pruebas de screening; predecir la naturaleza y evolución de la hipoacusia en cada paciente; identifica a aquellos que pueden beneficiarse del uso de audífonos e implantes cocleares; ofrece información valiosa para el asesoramiento genético; identifica a los pacientes con un síndrome subyacente a la hipoacusia y que requiere de vigilancia de otros órganos; evita los gastos adicionales de pruebas innecesarias en pacientes no diagnosticados. La implementación de herramientas genómicas en el diagnóstico precoz de la hipoacusia supone un claro beneficio no sólo a nivel de los sistemas educativo, social y de la salud, sino que también reduce el impacto económico en los laboratorios de diagnóstico, permitiendo además disponer de resultados en un tiempo más reducido. Sin embargo, a pesar de su potencial utilidad, actualmente no se dispone de herramientas genómicas validadas en los programas de detección precoz de la hipoacusia infantil. Con el objetivo de innovar en el campo del diagnóstico precoz y el tratamiento de la hipoacusia a través de herramientas genómicas se ha desarrollado un panel de Next Generation Sequencing (NGS) que permite el análisis de variantes puntuales, indels y cambios en el número de copias en 179 genes relacionados con la hipoacusia, tanto nucleares como mitocondriales. La hipótesis de este estudio es que la implementación de herramientas genómicas en el diagnóstico precoz de la hipoacusia de origen genético es una estrategia costo eficiente que, de implementarse en los programas de detección precoz universal de la hipoacusia infantil actuales, mejoraría su rendimiento diagnóstico y acercaría la medicina personalizada a las personas con hipoacusia. Los objetivos son el desarrollo y validación de un panel de NGS, estimación de su utilidad clínica mediante el estudio de una población de 306 pacientes con hipoacusia con sospecha de origen genético para la detección precoz de la hipoacusia de origen genético y evaluación del impacto económico del uso de herramientas genómicas en un programa de cribado auditivo. Como conclusión, el panel NGS-GHELP validado ha demostrado ser una herramienta sensible y robusta para el estudio genómico de pacientes con hipoacusia con sospecha de origen genético, para la identificación de variantes SNVs/indels y CNVs, en genes tanto nucleares como mitocondriales. Se ha demostrado que el panel es útil clínicamente, habiendo identificado una causa genética subyacente a la pérdida de audición hasta en un 35% de los individuos estudiados, con el inmenso valor que esta información tiene para el paciente y su familia. Además, el estudio del impacto económico de su implementación resulta favorable por lo que se considera una estrategia costo eficiente que ayudaría a reducir el coste derivado de los programas de cribado en niños con hipoacusia de origen genético. Los avances en el diagnóstico de la hipoacusia genética acercan la terapia génica como opción terapéutica para estos pacientes.