Facultad de Medicina - Tesis Doctorales y Tesinas - 2020-2029
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- Evaluación de enfermedad mínima residual en mieloma múltiple: nuevos algoritmos para la estratificación pronóstica de pacientes mediante citometría de flujo multiparamétrica(2021-06-03) Arana, P. (Paula); Rifon, J. J. (Jose J.); Paiva, B. (Bruno)Vivimos en una época de notable progreso en el mieloma múltiple (MM) con la aprobación de un emergente conjunto de fármacos con nuevos mecanismos de acción que están demostrando ser de gran eficacia, con una supervivencia significativamente más prolongada de los pacientes, que ha permitido el diseño de estrategias de tratamiento más complejas y largas, y ha evidenciado la necesidad de disponer nuevos subrogados de supervivencia para agilizar la aprobación de nuevos fármacos. En los últimos años, la evaluación de enfermedad mínima residual (EMR) se ha postulado como uno de los factores pronósticos más potentes para supervivencia. De forma paralela, a mayor eficacia de los nuevos fármacos también surgió la necesidad de desarrollar técnicas de detección de EMR más sensibles. Así, la citometría de flujo multiparamétrica (CFM) ha evolucionado, desde una CFM de 4 colores de primera generación hasta la más reciente NGF, pasando por la CFM de 8 colores de segunda generación, que sigue siendo ampliamente utilizada hoy en día en numerosos laboratorios. Aunque se presuponía una mejoría en la sensibilidad con la CFM de segunda generación comparado con la de primera, aún no había sido determinado, ni su posible significado clínico. Al aplicar el límite de detección alcanzado en la CFM de primera generación (10-4), más del 30% de los pacientes con EMR positiva detectable mediante CFM de segunda generación eran clasificados erróneamente como EMR negativa. Además, la CFM de segunda generación tenía mayor precisión (96%) en la identificación de células plasmáticas (CPs) patológicas frente a la de primera (84%). Observamos que la evaluación de EMR con CFM de segunda generación es clínicamente relevante, ya que la detección de EMR con una sensibilidad mayor que 10-4 permite identificar un grupo de pacientes, con EMR positiva en niveles entre 10-4 y 10-5, con menor supervivencia que los pacientes con EMR negativa o inferior a 10-5, y similar a la de los pacientes con EMR positiva igual o superior a 10-4. En pacientes candidatos a trasplante el valor pronóstico de la monitorización de EMR ha sido demostrado de forma contundente, pero los estudios realizados en pacientes no candidatos a trasplante, en los cuales es de mayor importancia conseguir un balance entre la eficacia y la toxicidad en el tratamiento, han sido menos numerosos y el significado de la EMR en éstos era todavía incierta. Estudiamos el valor de la monitorización de EMR en pacientes mayores de 65 años, y observamos que aquellos con EMR negativa tuvieron un tiempo hasta la progresión (TTP) significativamente más prolongado comparado con pacientes con EMR positiva. Por lo tanto, la monitorización de EMR en pacientes mayores también es informativa y nos lleva a plantear que la eliminación de EMR podría ser considerada como una finalidad clínica en pacientes mayores. Como consecuencia del desarrollo de técnicas de detección de EMR más sensibles, el número de casos con EMR positiva se ha mantenido estable pese a la mayor eficacia de los tratamientos actuales. Aunque, los pacientes con EMR negativa alcanzan una mayor supervivencia comparado con los que tienen EMR positiva, también entre los pacientes con EMR positiva se han observado grupos de pacientes con distinto pronóstico. Con estas premisas, buscamos biomarcadores capaces de identificar, entre pacientes con EMR positiva, distintos grupos en función del riesgo de recaída y fallecimiento. La monitorización de EMR mediante CFM permite a la vez la caracterización fenotípica de las CPs clonales y la caracterización del perfil inmune. De esta forma, por un lado, descubrimos que los pacientes con EMR positiva con perfil fenotípico CD38low CD81+ CD117- tenían un riesgo significativamente mayor de progresión o fallecimiento, y que los pacientes con un perfil inmune singular tras tratamiento, caracterizado por una regeneración de linfocitos B maduros más prominente, experimentaban una supervivencia prolongada a pesar de tener EMR positiva.
- Influencia de la obesidad en el proceso de cronificación de la migraña(2020-11-18) Mínguez-Olaondo, A. (Ane); Irimia, P. (Pablo); Frühbeck, G. (Gema)INTRODUCCIÓN E HIPÓTESIS Entre los factores de riesgo modificables que predisponen al desarrollo de migraña crónica destaca la obesidad medible de forma adecuada mediante la pletismografía por desplazamiento de aire y bioimpedancia eléctrica. El aumento de grasa corporal, induce la liberación de algunas moléculas vasoactivas y proinflamatorias, medibles en sangre. Este hecho podría facilitar el fenómeno de sensibilización central que en nuestro caso es medible clínicamente por la presencia de alodinia cutánea con la escala de la Allodynia Symptom Checklist-12. Este proceso podría contribuir a la cronificación del dolor con un aumento en la frecuencia de días de cefalea según la Clasificación Internacional de Cefaleas. PACIENTES Y MÉTODOS Estudio prospectivo de pacientes con migraña atendidos en consulta de neurología. Se obtuvo la información de las variables clínicas mediante un cuestionario. Se realizó un estudio antropométrico a todos los sujetos (casos y controles), calculando el Índice de Masa Corporal (IMC), la densidad corporal y porcentaje de grasa corporal total mediante pletismografía por desplazamiento de airea (Bod-Pod®, Life Measurements, Concord, California, EE. UU) y el porcentaje de grasa troncal cuantificado mediante bioimpedancia con el dispositivo ViScan (Tanita AB-140, Tanita Corp., Tokio, Japón). Se determinaron diferentes mediadores circulantes relacionados con la migraña: amilina, CGRP, leptina, adiponectina, IL-6 y TNFalfa por su implicación en la fisiopatología de la migraña. El cálculo del tamaño muestral se determinó antes del estudio. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS, versión 15.0.1 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). RESULTADOS Se estudiaron un total de 119 individuos; 80 con migraña y 39 controles sin migraña. Los pacientes con el correlato clínico de la sensibilización central, la alodinia cutánea (43 pacientes), tenían mayores porcentajes de grasa con respecto a los que no tenían alodinia cutánea (37 pacientes), también mayor impacto obtenido mediante HIT-6, mayor consumo de analgésicos en el último mes, uso de tratamiento preventivo para la migraña y mayor presencia de trastornos del sueño. El resultado del índice de coeficiente de Cohen Kappa fue de 0,210 resultando un grado de acuerdo entre la medición de IMC y el porcentaje de grasa corporal leve. Los niveles de leptina y adiponectina no mostraron diferencias significativas, mientras que los niveles de IL-6 y TNFalfa fueron mayores en pacientes con migraña. Los niveles plasmáticos de CGRP fueron más altos en pacientes con migraña en comparación con los controles sanos y los pacientes con migraña crónica mostraron niveles plasmáticos más altos de CGRP en comparación con pacientes con migraña episódica y controles pero sin llegar a la significación. En cambios los niveles plasmáticos de amilina fueron significativamente más altos en pacientes con migraña en comparación con los controles sanos, incluso después de la corrección de Bonferroni ajustada por IMC. Los pacientes con migraña crónica mostraron niveles plasmáticos más altos de amilina en comparación con pacientes con migraña episódica y controles. CONCLUSIONES 1. El exceso de grasa troncal se asocia con la presencia de alodinia cutánea en pacientes con migraña 2. Las diferencias en los niveles intercríticos de leptina, adiponectina, TNFalfa e IL-6 circulantes son mayores en pacientes con migraña con respecto a controles, lo que sugiere que existe un componente inflamatorio intercrítico en pacientes con migraña 3. Los niveles intercríticos de amilina y CGRP circulantes están aumentados en pacientes con migraña, sobre todo en pacientes con migraña crónica 4. Las concentraciones intercríticas de amilina plasmática tienen baja sensibilidad, pero elevada especificidad en el diagnóstico de migraña crónica en comparación con los sujetos control
- Consumo de alcohol, adiposidad y actividad física como factores relacionados con el cáncer de mama en el Proyecto SUN(2020-11-17) Sanchez-Bayona, R. (Rodrigo); Toledo, E. (Estefanía); Santisteban, M. (Marta)A nivel global, el cáncer de mama (CM) es el tipo de cáncer más frecuente en la mujer y es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, de acuerdo con las últimas estadísticas de 2018. El CM constituye un problema de salud pública sobre el que es necesario investigar estrategias preventivas. La adiposidad corporal parece influir en el riesgo de desarrollar CM. Se sabe menos acerca de la influencia de los cambios de adiposidad a lo largo de la vida y el riesgo de CM. Si bien la actividad física se ha asociado de manera inversa con el riesgo de CM y el sedentarismo de forma directa, la evidencia disponible sobre actividad física, sedentarismo y riesgo de CM es heterogénea en la manera de medir la exposición y no siempre se ha tenido en cuenta otros factores asociados como la dieta o el consumo de alcohol. El patrón de consumo de alcohol en gran cantidad y en un espacio breve de tiempo -conocido como binge drinking podría aumentar el riesgo de CM. Por esto nos planteamos evaluar la influencia de las trayectorias corporales de adiposidad, niveles de actividad física recreacional, sedentarismo y binge drinking y la incidencia de CM en el Proyecto Seguimiento Universidad de Navarra (SUN). Para el presente trabajo, se emplearon los datos de las mujeres incluidas en esta cohorte. Al entrar en el estudio las participantes completaron un cuestionario basal. De manera bienal recibían un cuestionario de seguimiento. El cuestionario basal contiene 554 ítems e incluye un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos de 136 ítems e información sobre factores sociodemográficos, antecedentes personales y familiares y estilos de vida. Para estudiar las asociaciones consideradas, empleamos modelos multivariables de regresión de Cox y estimamos hazard ratio (HR) y sus intervalos de confianza al 95%. Tras una mediana de 11,8 años de seguimiento, se registraron 190 casos probables y 101 casos confirmados de CM entre las 10.812 mujeres analizadas de la cohorte SUN. Se analizaron tanto los casos de CM global como de manera estratificada por estado menopáusico al diagnóstico. Para las distintas exposiciones analizadas, nuestros resultados fueron: a) Aquellas participantes con una trayectoria delgada-incremento en las trayectorias de los morfotipos de Stunkard desde los 5 hasta los 40 años presentaron una HR para CM global de 1,84 (IC95% 1,11-3,04) comparadas con las mujeres con una trayectoria media-estable . En el análisis estratificado, las mujeres en la trayectoria delgada-incremento presentaron una HR de 2,42 (IC95% 1,07-5,48) para CM postmenopáusico comparadas con la trayectoria de referencia. b) Las mujeres con un nivel de actividad física recreacional superior a 16,5 METs-h/semana presentaron una HR de CM global de 0,55 (IC95% 0,34-0,90) comparadas con mujeres que realizaban 0-6 METs-h/semana. Las participantes que dedicaban más de 2 h/día a ver la televisión presentaron un mayor riesgo de CM global (HR= 1,67; IC95% 1,03-2,72) comparadas con las mujeres que dedicaban menos de 1 h/día. En la escala de vida activa de 8 ítems encontramos una asociación inversa con el riesgo de CM global a mayor categoría de puntuación en la escala. c) Aquellas mujeres que practicaban binge drinking presentaron una HR de CM global de 1,76 (IC95% 1,03-2,99) comparadas con las participantes que no hacían binge drinking. La asociación resultó más fuerte para el CM premenopáusico, con una HR de 2,06 (IC95% 1,11-3,82) en las mujeres que hacían binge drinking comparadas con las que no lo hacían. En resumen, podríamos concluir que pasar de un morfotipo delgado en la infancia a uno más aumentado en edades medias de la vida, un mayor sedentarismo y la práctica de binge drinking podrían conllevar un mayor riesgo de cáncer de mama.
- Evaluación del tratamiento del edema macular diabético con ranibizumab y aflibercept en práctica clínica diaria(2020-09-02) Ramos, P. (Pablo); Borque-Rodríguez-Maimón, E. (Enrique); Garcia-Layana, A. (Alfredo)Propósito: Tanto el ranibizumab como el aflibercept son dos fármacos eficaces en el tratamiento del edema macular diabético, tanto funcionalmente como anatómicamente y similares entre sí, en práctica clínica diaria. Nuestro objetivo principal es demostrar y evaluar la eficacia de ambos fármacos en un estudio de práctica clínica diaria y comparar ambos fármacos entre sí. Métodos: Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el que se reclutaron 213 ojos de 141 pacientes con edema macular diabético confirmado con tomografía de coherencia óptica (OCT) que comenzaron su tratamiento entre el 1 de junio de 2014 y el 1 de junio de 2016. 122 fueron tratados con ranibizumab intravítreo y 91 con aflibercept intravítreo. Todos ellos recibieron una fase de carga de 3 inyecciones y posteriormente fueron tratados con un protocolo Pro Re Nata laxo. La elección del fármaco fue a criterio del oftalmólogo. El objetivo principal fue el cambio medio en la mejor agudeza visual corregida al año, mientras que el grosor macular central, el volumen macular central, el número de inyecciones y visitas se evaluaron como resultados secundarios. También se evaluó la correlación entre la mejor agudeza visual corregida obtenida en la visita del cuarto mes y en la visita final. Del mismo modo se evaluaron los pacientes de nuestro estudio dependiendo si eran naïve o no y si presentaban los marcadores tomográficos siguientes: desorganización de las capas internas retinianas (DRIL), puntos hiperreflectivos (PHR) y desprendimiento neurosensorial (DNS). Resultados: La agudeza visual basal media en los pacientes tratados con ranibizumab fue de 0,55 (+/- 0,35) logMAR, y de 0,48 (+/- 0,29) logMAR en el grupo tratado con aflibercept (p = 0,109). La mejor agudeza visual corregida mejoró en ambos grupos, y al final del seguimiento fue de 0,40 (+/- 0,35) en el grupo de ranibizumab y 0,40 (+/- 0,29) en el grupo de aflibercept (p = 0,864). La mejor agudeza visual corregida en la visita del cuarto mes se correlaciona a un valor muy elevado (α= 0,84) con la que se encuentra al final del estudio. No se encontraron diferencias en el grosor macular central, el volumen macular central y la hemoglobina glicosilada al ajustar con los valores basales. Los participantes del estudios fueron tratados con 5.77 (+/- 2.01) inyecciones de media, siendo 5.56 (+/- 2.0) el número de inyecciones de media en el grupo tratado con ranibizumab y de 6.07 (+/- 1.99) en el grupo tratado con aflibercept (p = 0.069). Conclusiones: - El ranibizumab y el aflibercept son dos fármacos eficaces en el tratamiento del edema macular diabético en la práctica clínica diaria. - El ranibizumab y el aflibercept tienen similares resultados tanto a nivel anatómico como a nivel funcional, en pacientes con EMD en práctica clínica diaria, tras un año de seguimiento. - Los resultados tanto anatómicos como funcionales de ambos fármacos, al año de seguimiento, se pueden predecir con una correlación muy alta con los resultados obtenidos a los 4 meses de seguimiento. - El control metabólico basal de los pacientes es independiente de su respuesta al tratamiento al año de seguimiento y por tanto, no es posible estimar la respuesta al tratamiento de estos pacientes en función de dicho control. - La agudeza visual basal es el valor más importante de respuesta funcional al tratamiento en los pacientes con EMD en práctica clínica diaria, siendo aquellos pacientes con peores agudezas visuales basales los que peores agudezas visuales finales presentan y viceversa. - La cronicidad del EMD, el haber sido tratado previamente del EMD y el DRIL, son, además de la mala agudeza visual basal, los factores que más determinan una mala agudeza visual final en nuestro estudio.
- Asociación entre la fibrilación auricular y el consumo de aceite de oliva, de café y un patrón mediterráneo de consumo de alcohol en las cohortes SUN y PREDIMED(2020-03-18) Bazal-Chacón, P. (Pablo); Ruiz-Canela, M. (Miguel); Gea, A. (Alfredo)La Fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuentemente diagnosticada en la población general y se asocia con un empeoramiento en la calidad de vida, una mayor morbimortalidad y un gran impacto en el gasto sanitario. La inflamación es uno de los mecanismos comunes en el desarrollo y perpetuación del remodelado auricular, favoreciendo la aparición de FA.Se han propuesto diferentes intervenciones orientadas a disminuir la carga inflamatoria como medidas de prevención de FA. Nuestro objetivo fue estudiar diferentes compuestos de la dieta con un efecto antiinflamatorio reconocido en parte debido a su contenido en polifenoles: aceite de oliva, vino tinto y café. Utilizamos 2 cohortes, la derivada del estudio PREDIMED (Prevención con dieta Mediterránea) compuesta por 7447 participantes con alto riesgo cardiovascular (42% hombres, media de edad 67 años) y la cohorte SUN (Seguimiento Universidad de Navarra) con 22280 participantes (39% hombres, media de edad 37.5 años). El desenlace estudiado fue el diagnóstico de FA incidente confirmada, realizada en el caso de PREDIMED por un comité de adjudicación de eventos y en el SUN a través de un protocolo de validación de los casos autorreferidos que desarrollamos de forma inédita para el presente trabajo. Utilizamos modelos de regresión de Cox ajustados por posibles factores de confusión y análisis de medidas repetidas para actualizar las exposiciones de aceite de oliva y el vino tinto. En el 1er trabajo estudiamos la asociación entre categorías de consumo de aceite de oliva y riesgo de FA en el estudio SUN. Entre los participantes libres de FA, 94 casos incidentes fueron confirmados (media de seguimiento de 10,1 años). En comparación con la categoría de bajo consumo de AO (<7.9 g/d) los modelos multivariables mostraron hazard ratios (IC 95%) de 1.52 (0.93-2.48) para un consumo bajo-moderado, 1.44 (0.83-2.47) para moderado-alto, 1.27 (0.56-2.86) para un consumo alto. En el estudio estratificado se objetivo una interacción significativa (p interacción 0.043) al estratificar por sobrepeso con una relación inversa no significativa en los participantes con IMC >25 Kg/m2. En el 2º trabajo, en el que analizamos la asociación entre el riesgo de FA y el consumo de vino tinto en el contexto de un patrón mediterráneo de consumo de alcohol (PMCA) en el estudio PREDIMED, 241 casos fueron diagnosticados (media de seguimiento de 4.4 años). Comparado con los abstemios, el consumo de alcohol no se asoció con el riesgo de FA entre el grupo con consumo bajo-moderado (HR: 0.96; 95% IC 0.67-1.37), con un PMCA (HR: 1.15 95%CI: 0.75-1.75) o aquellos con consumo elevado (HR: 0.92; 95%CI: 0.53-1.58). En el 3er trabajo en el que analizamos la asociación entre el consumo de café y el riesgo de fibrilación auricular fueron diagnosticados 97 casos de FA confirmada en el estudio SUN (media de seguimiento 10.3 años) y 250 en el estudio PREDIMED (media de seguimiento 10.3 años). Tomando como grupo de referencia un consumo <3 tazas/mes se objetivó una relación curvilínea entre el consumo de café con cafeína y riesgo de FA, con descenso de riesgo significativo en el grupo de consumo intermedio de café (1-7 tazas/semana) en el estudio PREDIMED con HR=0.53 (IC 95% 0.36-0.79) y una asociación inversa no significativa para consumo >1 taza/semana con HR 0.62 (IC 95% 0.49-1.28). En el estudio SUN se observó un patrón en J similar aunque con resultados no significativos. Sin embargo, en el metaanálisis de ambos estudios, la HR para un consumo intermedio de café fue 0.62 (IC 95% 0.46-0.85). Al analizar el consumo de cafeína total se objetivó un patrón protector similar. Por tanto, concluimos que un consumo intermedio de café con cafeína se asoció con una reducción de riesgo de FA en 2 cohortes mediterráneas. Por otro lado, no objetivamos una asociación entre la FA y con consumo de aceite de oliva y el consumo moderado de vino tinto en el estudio SUN y PREDIMED respectivamente.